2016年02月18日 星期四 23:57:08

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Company | 新銳公司 2016. 4月合刊號

適體藥物、癌幹細胞、利基型藥物三箭齊發

協和攜手台大、中研院 專注次世代未滿足醫藥

文 / 楊傑名

2014 年中成立的協和新藥,是由鑽石生技注資10 億元新台幣創立,公司的核心項目技轉自台大與中研院,其中針對免疫檢查點開發的適體藥物領先國際,相較目前正火熱的抗體藥物具成本更低、更穩定之優勢,預計2017 年將有藥物申請IND,有望嘉惠無法負擔抗體昂貴藥價之癌症患者。

 

從1986 年第一項治療性單株抗體問世至今,已有超過30 項抗體藥物獲得批准上市,特別是針對癌症及自體免疫疾病的治療,更有數百項藥物正處於臨 床開發階段,2013 年前十大暢銷藥物即有5 個屬於抗體藥,全球銷售額更是突破680 億美金,預估今年前十大暢銷藥物可能會完全被抗體藥取代。

沒錯,抗體藥物已成為治療人類多種疾病的主流藥物,亦是近年來所有製藥工業中增長最快的領域。

去年7 月,財團法人生物技術開發中心也成立「次世代抗體藥物聯盟」(Next-generation Antibody Drugs),聯合國、內外超過10 家生醫大廠,齊心協 力希望從台灣研發出新一代的抗體藥物。

但事實上,在治療性抗體被發現後不久,有一項被認為可以取代抗體的藥物亦隨即被發現,也就是「適體(aptamer)」,是一種能與特定的目標分子結 合的寡核苷酸(Oligonucleotide)。

適體開發興起 成本、品質更穩定
適體因能辨識特定分子,產生與抗體類似的作用,且在某些特性上還更優於需由細胞製備的抗體,包含適體可於生物體外合成製得,相較抗體可縮短時 間與降低成本,品質更穩定,且因其可自由設計序列,甚至能大幅提昇與目標受體的結合能力。

然而,適體藥物為何不如抗體蓬勃發展?原因是當初在發展的過程中遇到一些阻礙,曾先後任職於美國哈佛大學醫學院、波士頓兒童醫院、貝斯以色列醫學中心等研究單位,對於抗體藥物之開發歷程,有超過10 年的實務經驗,協和新藥副總經理李冬陽說:「在1980 ~ 90 年代,核苷酸的合成費用是非常昂貴的,導致適體藥物的製備成本太高,反觀現在的合成技術已使成本大幅降低,國際間多家提供基因合成服務的廠商,都有能力量產適體,由於產能隨技術逐漸加大,未來還會更便宜。

此外,相較於融合瘤篩選單株抗體藥物的方法無專利保護,適體的專利反而也是發展的阻礙之一,「適體在1980 年發現時,適體篩選方式即被發明人用專利保護起來,導致只有很少數的公司與研究單位有權使用,直到1990 年末期,該專利過期後,產業才能開始充分運用,使得適體藥物的發展落後抗體藥物大約10 ∼ 15 年。」李冬陽補充。

但自適體專利過期後,產學界已紛紛繼續適體的開發,希望能複製抗體藥物的成功,並進一部瓜分抗體的龐大市場。以自體免疫疾病類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis, RA) 為例,去年銷售額130 億美金的Humira 是一項能中和體內過多TNF-alpha 的單株抗體藥物,過去10 年,有非常多團隊也在研發抗TNF-alpha 的適體,但無一成功。

「問題就出在適體的半衰期,」李冬陽補充,適體在人體內的半衰期較短,相較於抗體每個月或2 周施打一次的療程( 半衰期約14 ∼ 21 天),適體施打頻率較高,如此,關節炎病人的依從性自然較低。

李冬陽因此強調,「適體藥物標的之選擇,是非常重要的一環!」鎖定免疫檢查點標的近年來,台灣大學校長楊泮池團隊亦積極投入拮抗CTLA-4 及PD-1 的適體研發,欲模擬抗體針對免疫檢查點(immune checkpoint) 來促進人體中「內建」的免疫系統,以達到消滅腫瘤細胞之目的。

其研究成果技轉給2014 年成立的協和新藥,李冬陽說:「協和堪稱是全球第一家針對免疫檢查點開發適體藥物的公司。」

協和由國內最大生技基金鑽石生技注資10億元新台幣創立,鑽石生技董事長路孔明表示,之所以取名為「協和」,是以「協」字由3 個「力」所構成,代表鑽石( 產)、台大( 學) 及中研院( 研)三方攜手合作的意思。

李冬陽表示,針對免疫檢查點開發的適體,於自體免疫疾病較不受半衰期的限制,且協和初期將鎖定癌末患者,「癌末患者多數以住院為主,且通常是接受複合式治療,因此能克服病人依從性的問題。」

且從價格面來看,目前PD-1 腫瘤抗體一次療程約15 萬美金( 近500 萬新台幣),但PD-1 抗體的有效率只有25 ∼ 30%,因此必須搭配其他藥物 合併治療,如此龐大的醫療費用不僅多數病人無法負擔,保險業者也望之卻步。

「協和開發適體的利基在於其成本只有抗體的1/10,」李冬陽進一步說明,2020 年PD-1 免疫檢查點預估的市場將接近100 億美金,但若以個人療程15 萬美金回推,每年超過百萬的癌症病患約只有6.6 萬人使用。

「未來若協和的適體開發成功,將有望提昇8 ∼ 10 倍的受惠人數。」他說。

另外,根據美國產業智財分析投資機構M&M 的調查報告顯示,2012 年適體藥物之全球市場總 值近2 億美金,但隨著適體近年的快速發展,預估 到2018 年,市場價值將擴大10 倍達21 億美金。

李冬陽強調:「現階段正是切入適體市場的絕 佳時機。」

腫瘤幹細胞平台 協和三箭齊發
而除了適體藥物外,楊泮池的研究團隊亦於2014 年在《Nature Communications》發表一項令國際矚目的成果,成功在體外培養腫瘤幹細胞(Cancer Stem Cell, CSC),並同時維持腫瘤幹細胞之型態與特性。

腫瘤幹細胞的概念,至今在學術界仍有許多不同的見解,加上腫瘤幹細胞的體外(in vitro ) 培養非常困難,而所有的藥物又都須先由體外篩選,因此,市場上仍沒有任何一項針對腫瘤幹細胞開發之產品。

但是楊泮池團隊成功克服了培養的關鍵,建立一套具專一性、高效的腫瘤幹細胞藥物篩選平台,這項研究成果也於去年技轉至協和。

李冬陽並比喻表示,「所謂斬草不除根,春風吹又生,只有攻克腫瘤幹細胞才是根本解決腫瘤之道。」此套新穎平台,未來將可專門針對腫瘤幹細胞進行藥物篩選, 另外,協和也技轉了來自中研院研究團隊的研發成果,主要開發針對具抗藥性癌症患者的利基型藥物,特別是解決目前對酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI) 產生抗藥性突變的問題,其未來應用範圍包含肺癌、乳癌等大宗的癌症皆能適用。

目前協和資本額已增至15 億元新台幣,在適體藥物部份已有2 項候選藥物,預計2017 年將有藥物申請IND,癌症藥物開發也正加快腳步。

>>本文截錄自環球生技月刊2016年4月號…

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