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Cover Story | 封面故事 2013.11月號

二代醣分子疫苗終結癌症有望

中研院「醣」科學引領製藥技術新革命

文/ 林亞歆

十餘年來,台灣的「醣」科學,從醣分子結構研究、合成技術、到疫苗與藥物開發,不間斷創新突破,成果發表於國際知名科學期刊上,不僅引起全球矚目,也不斷將台灣的「醣」科學及其應用發展,推到了其他國家,包括美國,都難以望其項背的頂尖地位。

翁啟惠-圖林亞歆GBI

中研院前院長翁啟惠一生對「醣」 科學的貢獻,使台灣的醣分子研究不間斷創新突破。

 

提到「醣」,不只台灣,國際科學界第一個想到的可能都是台灣的中研院院長翁啟惠。翁啟惠一生對「醣」 科學的貢獻無人出其右,幾乎囊括所有化學研究的獎項。他去(2012)年又獲得2012 年亞瑟科博獎(Arthur C. Cope Award),亞瑟科博獎是美國化學界有機化學領域的最高榮譽,在美國科學界有諾貝爾獎預習獎之稱,現在,科學界正關注著翁啟惠是否能往諾貝爾獎的路上邁進。

「醣」科學界最難以突破的醣分子合成技術,首先就在翁啟惠的手上解開;1999 年2 月,Science 期刊刊登了當時在美國聖地牙哥The Scripps Research Institute 任講座教授的翁啟惠這篇論文,「一鍋法(one pot)『醣』合成技術」讓他在世界一舉成名,當時Science 形容地更生動:「合成多醣分子,將簡單地就像一頓自製的微波晚餐,不必燉,也不必熬!」

翁啟惠破解 「醣」合成技術

在這之前,由於醣分子的結構如同模型玩具一般,可從多個角度堆疊,但連接處的緊密度很不足,常需要很多支撐,因此合成非常不易,甚至需要大半年時間,合成出來的品質良莠不齊,量產更是難以控制。

所謂的「一鍋合成法」,簡單來說,就是利用一連串複雜的化合物及活性反應的改變,將各種多醣體的組合比例,輸入電腦建立資料庫。

舉例來說,如果科學家想合成一個醣分子A,只要將已知的醣分子結構輸入電腦,利用程式軟體分析,得到「一鍋化」合成最佳的組合單元1、2、3。如此依序將組合單元1、2、3加入反應瓶中,不必燉也不必熬,時間更縮短為幾天或是一兩個禮拜就可以完成。

有了這樣的技術,科學家們得以更深入的進行醣類研究,找出各種醣類與疾病之間的關係,不論發展新的藥物或技術,都替醫學科技添了無限的可能性。後來,國外不少藥物研發公司就照著翁啟惠的方法,用來試圖開發治療心臟病、中風以及各種發炎的藥物。包括當時美國的Opitimer執行長,也就是現在台灣浩鼎董事長張念慈,也經由The Scripps ResearchInstitute 技轉了「一鍋化」合成技術。

2004 年1 月,時任中院基因體中心主任翁啟惠的「醣」研究又在科學(Sience)期刊上被大篇幅報導,再次引起全球矚目。

這次, 翁啟惠和The ScrippsResearch Institute 教授舒茲合作,突破傳統只能透過高等動物細胞培養,再經過分離過程產生醣蛋白,成功地以大腸桿菌產生突變,就能直接量產醣蛋白,讓許多製造成本大幅下降,效率也更高,且更符合人體所需,為藥物製造技術再一次開創了另一片新天地;當時,科學界譽為這是蛋白質製藥技術的新革命。

OPopSTM 醣類自動合成法

這時間的翁啟惠,受前任中研院院長李遠哲徵召,已經回台籌建基因體中心了。李遠哲一次到日本理化(Riken)研究所,巧遇了才上任理化醣科技研究所主任的他,「何不回自己的土地上傳承和回饋呢?」翁啟惠隨即打道回台。

在翁啟惠的指導下,基因體中心建立起一支醣分子研發隊伍,由副研究員吳宗益率年輕團隊沈潛研究,翁啟惠給他們一個關鍵的原則:要確切找出針對某個疾病或致病原,找到確切專一、同時容易讓人體免疫細胞辨識的醣分子,然後製備合成針對這個醣分子的抗體,最後應用於開發治療性或預防性的疫苗、藥物或檢測。

10 年來,這支隊伍在這樣的任務導向下,在翁啟惠的技術根基和指導下,又逐漸摸索建立出一個標準的研究模式,一層層揭開「醣」的奧秘,從原本科學界對「醣」知其然卻不知其所以然的黑暗大海,來到了曙光照耀的階段。

今(2013)年,基因體中心的「醣」研究團隊10 年磨劍有成,一連串成果發表,個個擊中了以往關鍵技術上無法突破的瓶頸。

今(2013)年初,團隊發表第一代癌症疫苗GloboH 及SSEA4 醣分子大量人工合成製造的方法,以OPopSTM 醣類自動合成法突破了既往的生產瓶頸,能提高品質、降低成本。

其實,以醣類做為疫苗,早已經應用於細菌性疫苗的開發。早在1970 年代,科學家就從細菌的表面上取下特殊的醣分子,做為細菌疫苗的基礎材料,並將醣分子和其他易引起免疫效果的蛋白連接在一起,製作出疫苗來,目前世界上有超過10 種不同的細菌性疫苗,並成功用於如肺炎球菌、腦膜炎菌及B 型嗜血桿菌的預防上,並且已獲得相當大的成功。

但長久以來,科學家真正想挑戰的,是希望利用癌細胞上特有醣分子為抗原來,用來開發癌症疫苗,過去幾年來,也掀起一股熱潮,目前全世界有20 多種以醣分子為基礎的癌症疫苗正處在各期的臨床實驗中,但迄今還沒有真正的產品問世。

第二代乳癌疫苗可望根治癌症

先前, 翁啟惠與美國哥倫比亞大學的丹尼謝夫斯基(Samuel J. Danishefsky)以癌細胞特有醣分子為基礎研發的癌症疫苗,是其中的一個,也正是目前台灣浩鼎正進行臨床試驗的乳癌疫苗。

他們找到在9 種癌細胞上面都有發現的Globo H 醣分子為抗原,再將Globo H 連接在一種從節肢動物「鱟」體內取得的蛋白質(KLH)上製成了疫苗。

但是, 將Globo H 接在KLH 所形成的疫苗,所誘導出的IgM 抗體不具記憶效果,癌細胞表面的特殊醣分子取得成本過高,合成的步驟過於冗長(有65 個步驟),不利於後續的大量生產,因此,中研院研究團隊另闢蹊徑,終於找出了克服這兩種難題的新策略。

團隊發現GloboH 接在白喉毒素突變株CRM197 時,若配合翁啟惠所發展出的醣脂質C34 當佐劑(促進免疫反應的藥劑),可使疫苗產生大量具記憶效果的IgG 抗體。且其誘導出的抗體,主要能攻擊乳癌細胞及乳癌幹細胞上的目前已知的3 種標靶分子- Globo H、SSEA3 及SSEA4。

此外,第一代開發的癌症疫苗之前使用的鱟蛋白質並沒有經過美國食品及藥物管理局(FDA)核可,但這次研究使用的CRM197 早已被FDA核可用於疫苗的攜帶蛋白使用。

這項項技術同樣是技轉給浩鼎生技,浩鼎於2003 年開發的第一代乳癌疫苗Globo H−KLH,現在也已進入第三期試驗。儘管有上述的成本與製造問題,但疫苗的治療結果出乎預期的好,預計年底就會有研究的期中成果報告。

中研院第二代的Globo-HCRM197疫苗也已開發完成,新一代疫苗不僅能誘導高含量的IgG 抗體,其誘導出的抗體能同時攻擊乳癌細胞及乳癌幹細胞上的三種標靶分子Globo H、SSEA3 及SSEA4, 此結果意味著新一代的疫苗不僅對乳癌細胞具攻擊力,對乳癌幹細胞也具有摧毀的效果,根治乳癌不再是夢想!

>>本文節錄自《環球生技月刊》2013年11月號

 

浩鼎乳癌疫苗現況

浩鼎乳癌治療性疫苗新藥OBI-822,以第四期轉移性乳癌病人為對象的第二/三期雙盲臨床試驗,於2016年2月的解盲數據顯示,用藥組與對照組相比,無惡化存活期(Progression free survival,PFS)主要療效指標(Primary Endpoint)未呈現統計學上顯著意義,浩鼎隨後於6月在美舉行的ASCO發表論文口頭報告,臨床試驗研究醫師Hope S. Rugo在報告時指出,參與試驗的病人若產生IgG、IgM免疫抗體反應,在無惡化存活期與總體存活率都有顯著改善,此一結果將作為下一步三期臨床設計依據。

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