2016年02月18日 星期四 23:57:08

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Trend|趨勢 2016. 10月號

一場併購案點燃非酒精性脂肪肝炎戰火

台灣景凱擠進國際爭奪戰

文、圖/ 楊傑名

Allergan 看準未來非酒精性脂肪肝病的未滿足市場,相中Tobira 旗下新藥CVC 對肝纖維化卓越的改善效果,以17 億美元溢價收購。台灣脂肪肝病先驅公司景凱生技,也在這場爭奪戰排名前五,未來有望以老藥新用的安全性優勢拔得頭籌。

 

景凱執行長石英珠

景凱執行長石英珠表示,Allegan 在2014 年曾有意併購該公司。

Allergan 自7 月將學名藥事業 體以405 億美元賣給Teva 後,開始 聚焦於強化自身新藥研發實力。

9 月,Allergan 一舉併購3 間 公司,分別是14 日以6.39 億美元 併購的Vitae Pharmaceuticals, 以 及20 日分別以17 億美元與5,000 萬 美元併購的Tobira Therapeutics 與 Akarna Therapeutics。

 

Tobira 臨床意義 賦予CVC 新方向

其中,Tobira 是一家專注於治 療非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 及原發性 硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC) 等肝臟疾病的新藥 開發公司。

不過,Tobira 旗下開發進度最 快的新藥cenicriviroc (CVC, CCR2 / CCR5 拮抗劑) 於7 月25 日宣佈臨 床二期試驗結果,並未達成該試驗主 要終點(primary endpoint)――在肝 纖維化(liver fibrosis) 無惡化情形下 降低非酒精性脂肪肝病指數(NAFLD activity score, NAS) 至少2 分,這也 使得Tobira 股價在結果宣布當天從 11.25 元掉到剩下4.5 元,跌幅高達 60%。

然而,雖未達到主要終點,但 對於該試驗之次要終點(secondary endpoint) 卻發現對肝纖維化的改善 達到統計顯著意義(p=0.02),此結 果賦予CVC 在臨床應用可能之新方 向。

造成肝纖維化的主要原因是肝臟反覆地發炎、修復,而產生的結 疤組織。

由於目前對於造成NASH 的機 制,以及哪些藥物的作用機制對減 少肝纖維化有效仍不清楚,更沒有 專門治療肝纖維化的藥物上市。

因此,雖然Tobira 研發的CVC 未通過臨床二期試驗, 仍吸引了 Allergan 以每股28.35 元—— 溢價 接近500%收購Tobira,正是鎖定 NASH 以及肝纖維化這塊未滿足醫 療需求的領域商機。

 

生技小辭典_非酒精性脂肪肝病指數(NAS)


非酒精性脂 肪肝病(NAFLD) 的病理學診斷常以NAFLD 指數(NAFLD activity score, NAS) 進行分期。NAS 的評分標準共分為3 個部份:⑴ 肝細胞脂肪變化:0 分(<5%);1 分(5% ~ 33%);2分(34% ~ 66%);3 分(>66 %)。⑵ 肝小葉內炎症( 壞死部位):0 分,無;1 分(<2 個);2 分(2 ~ 4 個);3 分(>4 個)。⑶肝細胞氣球化退化:0 分,無;1 分,少見;2 分,多見。當NAS< 3分可排除NASH,NAS>4 分則可診斷NASH。

 

後病毒性肝炎時代 脂肪肝、肝纖維化烽火再起

儘管目前為B 肝與C 肝所苦的人仍為數眾多, 但自從B 肝研發出疫苗,C 肝則有口服抗病毒新藥上 市後,各大藥廠就逐漸轉往其他肝臟疾病領域的藥物 開發,例如NASH 逐漸受到重視,已成為兵家必爭之 地,除了Tobira,還包括Gilead、Genfit、Intercept 等超過10 幾家的相關新藥開發公司。( 參見本刊2015 年11 月號)

Gilead 研發的simtuzumab 是種能阻斷LOXL2 (Lysyl oxidase homolog 2) 作用的抗體,LOXL2 在膠 原蛋白與彈性蛋白的鍵結過程中扮演重要角色,進而 影響肝硬化疤痕組織的形成。

Genfit 開發的Elafibranor(GFT505) 是為了治療心 血管代謝疾病,包括糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常 以及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD) 等,預期能逆轉 NASH,並穩定肝纖維化的發展。

Intercept 開發的創新藥物奧貝膽酸(Obeticholic acid, OCA) 是種法尼酯X 受體(farnesoid X receptor, FXR) 驅動劑,是人類膽汁酸相似物。研究指出,FXR 對肝臟三酸甘油酯具有重要的調節作用,卻有增加血 脂的副作用,心血管疾病患者不宜使用,上市後市場 可能受限。

成立於2011 年的台灣景凱生技,過去一直專注於開發治療NASH 的藥物,透過原為解毒癮劑的類鐸受體(Toll-like receptor 4, TLR4) 拮抗劑,以老藥新用 出發,由於該藥約95%集中作用於肝臟,且經動物實 驗證明可降低脂肪肝發炎反應。目前,旗下產品JKB- 121 即將完成二期收案,預估明年中進行解盲,進度 排名在前五的位置,一點都不落後國際大藥廠。

 

景凱老藥新用具優勢 有望拔得頭籌

有別於目前全球肝病領域競爭藥廠是以直接「降低」病毒量為主要訴求,景凱的TLR4 拮抗劑之作用 機制在於「抑制」TLR4 所引起的肝炎,在現行的肝 病治療屬於一類新的作用標的。 目前對於NASH 的藥物開發,景凱執行長石英 珠表示,「大多數的藥廠都是聚焦於肝臟脂肪的變化, 而Tobira 與景凱開發的新藥則是特別注重肝臟的發炎 情形。」

「以往市場常會聽到質疑,肝臟抗發炎的藥物無 法確定是否對脂肪肝真的有用,」她並補充,「如今 Tobira 的成功是一種鼓舞,它代表的意義是針對抗肝 臟發炎有用的藥物,對肝纖維化有效的可能性大幅提高。另外,在先前動物實驗的結果中,JKB-121 就有 比CVC 具更好的效果。」

石英珠也透露,「其實Allegan 在2 年前(2014) 的美國生技展,已有意與景凱洽談併購事宜,但當初 因為案子仍太早期,而未有結果。」但這顯示,國際 藥廠至少2 年前就已經尋覓NASH 市場的相關案源, 可想見未來NASH 市場商機龐大可期。

由於治療NASH 的療程最少都要半年到一年, 在這場如馬拉松式的新藥開發競賽中,景凱已在國際 間擁有絕佳位置,且因以老藥新用研發為起點,相對 於新化合物,有減少臨床安全性試驗的優勢,未來仍 有機會在NASH 的市場中拔得頭籌。

 

>>本文刊登於《環球生技月刊》2016年10月號

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