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瑞典發佈全球首個癌症病理圖譜 解密人體所有蛋白編碼基因

20170820 環球生技 編譯

實現個人化醫療,真的越來越近了!

 

上週《科學》期刊發表,全球首個癌症病理圖譜問世。來自瑞典皇家理工學院等機構研究人員發佈了一篇「人類癌症病理圖譜(Human Pathology Atlas)」,其建立的圖譜包含超過90萬條可預測患者生存期的生存曲線,和500萬幅病理學影像。

 

這份研究對近8000名患者的基因資料進行分析,得出了17種常見癌症中,全部蛋白編碼基因表達的情況,將如何影響不同癌症患者的預後及生存。可從蛋白水準和腫瘤的代謝變化預測病患腫瘤的發展,以對病患進行更針對性的治療,在癌症患者個人化治療上,科學家們又邁出了重要一步。

 

此外,研究人員還將這次的資料和以前所用的基因組規模代謝網路模型(GSMM,包含代謝物、基因和代謝中的生化反應,可以分析代謝,預測生長情況)結合,為這次研究中的每個樣本建立了個體化的GSMM。

 

基於這個模型,研究人員可以研究腫瘤的代謝,分析不同的代謝條件下腫瘤的生長速度,發現增加生長速度的物質,找到產生它所需的酶,通過控制酶的編碼基因來控制腫瘤的生長。

 

最後,研究人員確定了2553種必需基因,可以抑制或殺死腫瘤,其中55個是患者體內常見的。但在這些必需基因中,絕大多數同時也會影響正常組織的代謝,所以當進行標靶測試時,正常的組織也會受到了不小的傷害,若在人體內,就會產生副作用,因此,這些必需基因對應的蛋白質並不適合作為藥物開發的標靶。

 

然而,研究也發現,有參與癌細胞核苷酸代謝的32個基因被標向時,對健康組織沒有太大毒副作用,所以,有可能成為潛在的治療標靶。此一模型的建立和分析,將是癌症患者進行個人化治療的一個途徑。

 

這次研究的通訊作者是瑞典皇家理工學院的Mathias Uhlén教授,他也是歐洲生物技術聯合會的主席,是人類蛋白質圖譜專案(Human Protein Atlas,HPA)的領導者之一。Uhlén並將這次「癌症病理圖譜」的研究資料成果公開放在http://www.proteinatlas.org/pathology網站,供其他研究人員和患者取得。

Uhlén教授表示,「這項研究與之前的類似研究不同,它不是將注意力集中在與癌症有關的突變上,而是所有的蛋白質編碼基因的突變對下游的影響,這是首次從大數據層面看基因表達水準的影響將如何改變醫學研究。」

 

 在過去的十幾年裡,科學家們已經做了大量的工作,建立了癌症基因組圖譜(TCGA)、人類蛋白質圖譜(HPA)等等,加速了對癌症的整體瞭解。

 

這次的研究,研究人員首先從TCGA資料庫中提取了11000名癌症患者中9666人的轉錄組和臨床資料,並包含33種癌症。他們分析了這33種癌症中的所有蛋白質編碼基因(19571個)的表達,同時也分析了它們在HPA項目中,在162名健康志願者身上37種正常組織中的表達。

 

研究人員發現,有5000多個基因在癌症患者和正常組織中都表達,還有2000多種基因在癌症患者中表達,但在正常組織中受到抑制,但它們大多能夠調控DNA的複製、細胞凋亡以及有絲分裂。

 

接下來,研究人員又在這33種癌症中選擇了17種常見癌症,包括7932例腫瘤樣本。研究發現,其實患同一種癌症的患者基因表達的個體差異很大,但總體來看,17種癌症的基因表達卻又有很大的重疊。

 

這意味著,對一些患者來說,他們的基因表達有可能會更接近於其他類型的癌症,而不是本身所患的癌症,這對於標靶治療具有一定的指導意義。唯獨肝癌是個例外,它與其他類型的癌症幾乎沒有重疊,有著相對獨特的表達。

 

研究人員對每個患者的生存時間等臨床資料和基因組資料,也進行了Kaplan-Meier生存分析,得到了單個或是多基因表達水準高低與生存期之間的關係,並以此來鑒定“預後基因”。

 

17種癌症和19571個蛋白編碼基因共產生了1億多個Kaplan-Meier分析圖,再根據分析圖的結果,將這些基因分出了有利於預後(高表達與更長的生存期有關)和不利於預後(高表達與更短的生存期有關)的基因。

 

分析顯示,在不同的癌症類型中,有利和不利的基因比例也不同。值得注意的是,有2375個基因在不同的癌症中,對預後的作用反而是相反的,這表示對預後基因表達的蛋白功能研究是非常必要的。

 

且在這些預後基因中,只有少數已經在過去的研究中被證明有預測患者預後的價值,比如與結直腸癌生存率有關的RBM3基因。

 

但是大多數基因都是以前沒有被研究或重視的,透過這次成果,相關領域的研究人員可以更針對性的對一些基因展開研究,以探究它們究竟是否是發揮主導作用還是只是隨著其他基因表達的變化而變化。

 

研究人員並建議,未來可選擇每種癌症中影響最大的5個有利和5個不利的基因,透過它們進行生存分析,或進行做臨床預測。

 

研究也發現,在17種癌症中,對本身3年生存率很高的癌症(睾丸癌和前列腺癌都超過了95%),鑒定出的預後基因是相對較少的,可能是由於患者的生存期差異不大,因此,還需要更多研究才能確定更多的預後基因。

 

但是,肝癌和腎癌就分別高達2892和6070個預後基因,而其他癌症最多不超過2000個。且其中腎癌的2892個預後基因中,有2629個都是不利預後的,比例高的驚人。

 

研究人員也檢查了不同癌症類型之間預後基因的重疊情況,對大多數癌症來說,「共用」的預後基因並不多,而且沒有一個基因能被7種以上的癌症共用。在有利預後的基因中,只有肝、腎、肺和胰腺癌有顯著重疊,而不利預後基因中,則是腎、乳腺、肺和胰腺癌的重疊較為明顯。

 

研究人員並指出,不利預後的基因大多都和細胞增殖有關,包括有絲分裂、細胞週期調控等。他們單獨研究了與細胞週期調控有關的314個基因,發現其中194個(62%)的基因都屬於不利基因,且至少在一種癌症中表達量增加。但是,這些基因在不同癌症間共用並不多,這也說明雖然它們都是不利預後的基因,但是同一個標靶在不同的癌症中效果是不同的。

 

研究人員還進一步分析了與總體高生存率相關的高表達基因,這些有利預後基因大多被認為在正常組織中呈現高表達,而在腫瘤組織中表達減少。以肝癌為例,研究人員發現66%的正常肝臟組織中,高表達的基因在肝癌患者或是肝癌細胞系中表達下降,而它們的表達量與腫瘤的分級正好呈負向相關。

 

意即,在這些組織中,高表達基因表達量越高,患者的預後越好,這與腫瘤分化等級越高,患者預後越差、存活率越低的已知概念相吻合。

 

參考資料:

[1] http://science.sciencemag.org/content/357/6352/eaan2507.full

[2]奇點網。

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