2016年02月18日 星期四 23:57:08

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ViewPoint |專家觀點 2017年8月號

李敏西:腸病毒疫苗新南向政策

整理: 國衛院博士後邱慕霖、研究助理羅淑婷

政府最近提出「新南向政策推動計畫」,目標之一是希望促進與新南向國家於醫療、公共衛生及防疫等方面之國際合作,並協助東協及南亞國家進行疫情調查及防治工作。

2017年國家衛生研究院(簡稱國衛院)執行行政院旗艦計畫「建立亞太疫苗及血清研發中心」,其中子計畫之一乃是建立亞太腸病毒偵測網絡,進而輔導國內生技產業進行跨國疫苗臨床試驗及拓展東南亞市場,同時協助政府推動衛生外交。

腸病毒感染症是臺灣第三類法定傳染病,傳染力極強,主要經由腸胃道(吃到或沾染到被病毒汙染的水、食物、糞便、玩具)或呼吸道(飛沫、咳嗽、噴嚏)傳染,潛伏期為2-10天(平均約3-5天),人類是唯一宿主及傳染源。

李敏西

 

腸病毒(Enterovirus)屬於微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae),是一群病毒的總稱,共有一百種以上血清型,其中以小兒麻痺病毒及腸病毒71型(EV71)最容易侵犯中樞神經或心肺系統而併發重症。

根據基因序列分析,EV71可區分成3個主要基因群(Genogroup A~C)及11個主要基因型(Genotype A, B1~B5, C1~C5)。1998年,EV71在臺灣造成405例重症和78人死亡,當年約有140萬的兒童得到手足口症和咽唊炎。

從此以後,EV71在臺灣每3~5年大流行一次,不同年代的主要基因型分別為1998年C2、2000-2001年B4、2005年C4、2008年B5,2011年C4及2012年的B5,其中B5病毒可能由東南亞國家傳播而來,C4病毒則可能來自中國。

 

EV71疫苗三期臨床實驗需與東南亞合作

據小兒麻痺防治經驗,疫苗接種是預防腸病毒最有效的方法。國內EV71疫苗研發已進行將近20年,目前只完成第2期臨床試驗,還需進行關鍵且艱鉅的第3期臨床保護力試驗,才能取得正式上市許可。

目前臺灣每年僅有約20萬名新生兒,但第3期臨床保護力試驗必須招募數千名健康嬰幼兒,恐曠日廢時。因此,第3期臨床保護力試驗需要與新生兒人數多且EV71高度流行的東南亞國家合作。

國衛院正嘗試建立亞太腸病毒偵測網絡(Asia-Pacific Network for Enterovirus Surveillance, APNES),交換EV71流行病學資料,並輔導國內疫苗廠至東南亞進行跨國臨床試驗。

根據國際文獻,越南、馬來西亞與柬埔寨為新生兒人數多、EV71好發的地區(參見表一),是國際合作的最佳選擇,因此國衛院於2017年拜訪了此三國學術及官方單位。

 

一、越南  

越南現有人口數約1億,每年約有170萬名新生兒,第一大城為胡志明市,人口約842.6萬,該國EV71發生率高於臺灣,感染年齡層比臺灣更小。

2006年國衛院與胡志明市第一兒童醫院合作成立「感染症研究實驗室」,執行「腸病毒71型重症Milrinone藥物臨床試驗」,2011年胡志明市爆發EV71大流行,國衛院協助進行分子流行病學研究,發現為C4基因型的病毒所引起,並且可能是由中國傳入,這些成果皆已發表於國際知名期刊。

2012年起合作執行「建立以醫院為基礎的腸病毒偵測系統」,由第一兒童醫院收集臨床檢體完成初檢後,運送到國衛院進行分子檢驗及血清學研究,兩院合作迄今逾10年,運送檢體高達數千件。

但受限於檢驗技術,胡志明市第一兒童醫院目前只能使用3種抗體來鑑定腸病毒血清型(EV71、CVA16及其他EV),國衛院則使用更高端的分子檢測技術(VP1-CODEHOP)進一步定序進行病毒血清型鑑定。

2011至2015年第一兒童醫院共收案1752例住院病童,前三名腸病毒血清型分別為克沙奇A6(CV-A6)、腸病毒71型(EV71)及克沙奇A16(CV-A16),其中EV71的基因型近年已從C4轉為B5,此B5基因型可能從南亞(如馬來西亞或新加坡)傳入,且流行病學特徵與臺灣相似。為加速EV71疫苗開發進度,國衛院亦將越南腸病毒病毒株,分讓給國內兩家疫苗廠檢測交叉中和抗體效價。

除了胡志明市第一兒童醫院,國衛院亦於2016年與胡志明市巴斯德研究所簽訂合作備忘錄,將合作進行腸病毒相關研究。胡志明市巴斯德研究所設立於1891年,是法國巴黎斯德研究所在海外設立的第一個研究所,越南獨立後胡志明市巴斯德研究成為越南政府機構,負責南越的疾病防疫及疫苗開發。

2017年3月,國衛院團隊曾參訪胡志明市巴斯德研究所,並討論EV71疫苗臨床試驗相關事宜。越南官方規定,國外剛上市的疫苗必須在越南進行臨床試驗才可申請上市許可,如果疫苗在國外上市5年後,就可以不需至越南進行臨床試驗,直接申請越南上市許可。現階段只有中國有EV71疫苗上市,但中國疫苗廠尚未到越南申請臨床試驗及上市許可,胡志明市巴斯德研究所希望與臺灣合作進行EV71疫苗第3期臨床試驗。

 

二、馬來西亞  

馬來西亞每年新生兒人數約為50萬人,是臺灣的2.5倍。1997年馬國爆發EV71大流行,之後每3年一次大流行。該國境內以砂勞越的腸病毒發生率最高,吉隆坡居次;鄉村發生率高於都市地區,氣溫高發生率也高。

學齡前幼童是腸病毒感染高風險族群,2歲以下孩童發生率最高,隨年齡增長而減少。依據基因序列分析結果,2000年馬國EV71主要基因型別為B4,2003年上半年為C1,下半年變更為B5,2003年後以B5為主。

目前,馬來西亞尚未有本土疫苗生產商,所有疫苗皆仰賴進口,由國家藥物管理局負責疫苗註冊及法規,受理案件包括多國多中心臨床試驗,接受英文申請,非常國際化。

馬來西亞國家藥物管理局和臺灣衛福部食藥署同為國際醫藥品稽查協約組織(PIC/S)會員,該局官員表示,雖然中國EV71疫苗已上市,但中國疫苗廠尚未到馬來西亞申請上市許可,且中國並非PIC/S會員,因此臺灣EV71疫苗想打入馬來西亞市場仍有機會。

 

三、柬埔寨  

柬埔寨醫療水平低於越南及馬來西亞,2012年爆發一場神祕的疾病,造成至少54名孩童死亡,多為3歲以下幼童,皆在住院後24小時內不治,經柬埔寨巴斯德研究所檢驗才發現病原體是EV71(C4基因型)。此後,該國每2-3年發生一次EV71大流行,當地幼兒EV71血清抗體盛行率為88.8%,顯著高於臺灣。

柬國衛生部傳染病管制局局長Dr. Ly Sovann表示,腸病毒難以預測,故尚未順利控制疫情,目前該局只執行疾病監測,由國家公共衛生研究所負責病毒檢驗。但預計明(2018)年兩個單位會合併,提升偵測及防疫效率,目前腸病毒流行病學研究則委託柬埔寨巴斯德研究所進行。

柬埔寨巴斯德研究所及Dr. Ly對於加入亞太腸病毒偵測網絡非常有興趣,希望能透過國際交流提升防疫效率。

1953年柬埔寨王國獨立,柬埔寨巴斯德研究所於同年在金邊成立,生產第一劑獸醫疫苗,後續又生產狂犬病疫苗和天花疫苗。1960年代成功分離屈公病毒、登革熱病毒和日本腦炎病毒。

然而,1975-1979赤棉佔領柬埔寨期間,柬埔寨巴斯德研究所的建築及設備都被摧毀,直到1986-1994才進行重建,1995年成立狂犬病疫苗接種中心、愛滋病免費檢驗中心,並在SARS及H5N1流感病毒出現後,於2008年設立第3級生物安全實驗室,目前是以非政府機構的模式營運,主要經費來自法國政府及國際機構。

雖然柬埔寨每年新生兒人數眾多(約40萬人),但當地國民平均所得低於越南及馬來西亞,又缺乏臨床試驗相關經驗,不太適合進行跨國第3期臨床試驗。綜合考量後,可先邀請柬埔寨巴斯德研究所加入亞太腸病毒偵測網絡,等1~2年後再評估是否邀請柬國參加疫苗臨床試驗。

 

產官學合作 急起直追

臺灣自1998年爆發腸病毒疫情之後,EV71疫苗研發已近20年,只進行到第2期臨床試驗。反觀,中國於2008年發生EV71大流行,2014年有3家疫苗廠已完成第3期臨床試驗,並於2015-2016年在中國上市。中國EV71疫苗開發效率如此之高,是由於當地新生兒人口多,加上產官學密切合作。

臺灣EV71疫苗開發進度嚴重落後,急起直追的方法即是產官學攜手向前,與新生兒人數多且EV71高度流行的東協國家合作進行跨國臨床試驗。

國衛院已計畫於2017年10月份舉辦「國際腸病毒疫苗開發研討會(InternationalWorkshop on Enterovirus Surveillance and Vaccine Development)」,同時舉行「亞太腸病毒偵測網絡」成立大會。

屆時與會單位將包括世界衛生組織參考實驗室、英國國家生物標準及管制局(National Institute for Biological Standards and Control, NIBSC)、柬埔寨傳染病管制局、越南及柬埔寨巴斯德研究所、馬來西亞國家藥品管理局、砂勞越醫院,以及馬來亞大學醫學院等國內外數十位產官學界代表。

期望將亞太腸病毒偵測網絡延伸至亞太各國甚至全世界,輔導國內廠商加速腸病毒疫苗開發並於東協國家上市。

 

>>本文刊登於《環球生技月刊》2017年8月號

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