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解釋了為何「抗癌神藥」治療效率不一

Genentech闡釋PD-L1抑制劑耐藥性機制

2017/12/27 整理/編輯部

研究證實,腫瘤微環境當中的成分影響PD-L1治療效率。(圖/翻攝自網路)

研究證實,腫瘤微環境當中的成分影響PD-L1治療效率。(圖/翻攝自網路)

近日Genentech公佈,其透過對臨床試驗期間收集的300餘名患者腫瘤樣本進行分析,揭示了癌細胞對PD-L1抑制劑Tecentriq(atezolizumab)產生耐藥性的機制。此發表將有助於預測哪些患者可能對檢查點抑制劑是否有療效,並可能為改善免疫療法鋪路。

PD-1/PD-L1抑制劑已是近年(註)作為免疫臨床治療炙手可熱的代表性藥物。自2014年首個藥物上市,短短三年內,獲准適應症已有數十種。然而,由於PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法背後的耐藥性機制複雜,「抗癌神藥」在不同患者中的治療效率差異極大。

目前多數研究認為,治療效果差異與腫瘤微環境有著密不可分的關係,但複雜的微環境也是眾科學家頭疼的問題,包括細胞激素、免疫抑制靶點、免疫抑制細胞等在內的腫瘤微環境,會對T細胞進行各種圍追堵截,阻礙其浸潤到腫瘤內部發揮抗癌作用。

Genentech進行一項名為IMvigor210的II期臨床試驗,目標是獲准用於治療膀胱癌的一線藥物Tecentriq(癌自禦),共招募了兩組試驗者。

第一組包括119名不適合順鉑(Cisplatin, CDDP)化療的晚期初治患者,使用Tecentriq進行一線治療,經過平均17.2個月的隨訪,ORR(Objective response rate,客觀緩解率)為23.5%、中位生存期是15.2個月。

此外,研究人員評估了PD-L1表達水平對效率的影響,使用Ventana Medical Systems的伴隨診斷試劑盒Ventana PD-L1(SP142,用於檢測患者的PD-L1表達水準)。

對於PD-L1陽性(PD-L1表達大於5%)的患者,有效率是28%,對於PD-L1陰性(PD-L1表達小於5%)的患者,有效率是21%。

第二組招募了310名鉑類化療失敗的患者,使用Tecentriq進行二線治療。PD-L1陰性的的患者ORR為8%,中位生存期為6.5個月。PD-L1中高表達的患者ORR為26%,中位生存期為11.4個月。顯然,PD-L1抑制劑Tecentriq對PD-L1高表達的患者治療效果較好。

結果無論如何,都只有少部分患者能夠從該療法中受益,這表明剩餘的腫瘤都具有固有的逃避機制。為瞭解為什麼剩下的70-80%的患者,對檢查點抑制劑有耐藥性,研究人員對IMvigor210臨床試驗期間收集的300名患者腫瘤樣本進行分析。

發現耐藥性的罪魁禍首是一種名為TGF-β的蛋白質,其在Tecentriq反應不佳的患者腫瘤中,呈現高水平表達。在進一步的挖掘中,研究人員發現這些患者中,抗癌T細胞嚴重缺乏,或者被粘附在膠原蛋白構成的壁上,無法浸潤到腫瘤內部。

由於TGF-β的高表現量與PD-L1抑制劑耐藥性相關,所以研究人員推測該蛋白可能涉及構建膠原蛋白壁。

最後研究團隊確定了三種類型的腫瘤微環境:具有少量抗癌T細胞的腫瘤(immune desert tumors)、無T細胞浸潤到內部的腫瘤(T-cell excluded tumors)和具有T細胞浸潤的腫瘤(T-cell inflamed tumors)。

其中T-cell excluded tumors是最常見的,在50%的患者中發現。剩餘的兩種類型分別在25%的患者中被觀察到。

並且T-cell excluded tumors的微環境中具有高表達的TGF-β及由其誘導的基質基因,表明TGF-β可能是癌細胞產生的防止T細胞浸潤腫瘤的因子。

對此,Genentech腫瘤生物標誌物部門首席科學家Sanjeev Mariathasan推斷,TGF-β抑制劑和PD-L1抑制劑聯合用藥可以重塑基質微環境,並使T細胞進入到腫瘤內部,而且T cell excluded表型在其他癌症如肺癌、胰腺癌和結直腸癌中很常見,所以這種聯合治療可以在更廣泛的癌症類型中進行檢測。

為了驗證是否可透過抑制TGF-β活性來提高Tecentriq的有效性,研究團隊構建了一個T cell excluded腫瘤小鼠模型。不出意料,結果表明:聯合用藥使得更多的T細胞能夠浸潤到腫瘤內部,從而導致腫瘤縮小。

對於以上研究結果,ESMO免疫腫瘤大會聯合主席George Coukos表示,「透過同時靶向TGF-β通路,改善PD-1/PD-L1抑制劑的治療,這一發現打開了免疫治療進步的大門。」

目前,評估TGF-β和PD-L1抑制劑聯合用藥治療晚期膀胱癌的安全性和有效性是臨床試驗所必需的,未來還需進一步評估這些特徵是否也適用於其他癌症。

此發表同時也顯示了腫瘤免疫療法的發展趨勢將是聯合治療。隨著多種新型抗腫瘤療法的發現,人們已經意識到單憑一種療法是無法攻克腫瘤這一頑疾,只有透過不同機制的抗腫瘤聯合治療,如抗腫瘤疫苗與PD-L1聯用、CAR-T療法與PD-L1聯用,以及腫瘤免疫療法與基因療法聯用等,靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物的聯合治療必將得以廣泛應用。

註:自2014至2015年,PD-1抑制劑有必治妥施貴寶(Bristol-Myers Squibb, BMS)的Opdivo(nivolumab)和默沙東的Keytruda(pembrolizumab)獲准上市;自2016-2017年,PD-L1抑制劑有Roche的Tecentriq、Merck/Pfizer的 Bavencio以及AstraZeneca的Imfinzi相繼上市。

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