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《Cell》新方法有望鑒定免疫治療共同標靶

2017/12/29 整理/編輯部

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《Cell》於近(21)日刊出的一篇文獻提出了新的鑑定癌症潛在標靶方式,這種技術能夠被用來鑒定出與其他免疫療法相關的共同潛在抗原。

史丹佛大學醫學院分子與細胞生理學教授Christopher Garcia指出,「免疫療法的基礎在於免疫細胞鑑別出腫瘤細胞表面上的特異性抗原,但就我們目前對腫瘤抗原所知甚少,而且目前並沒有什麼好方法去發現他們。」研究團隊利用多年來開發的結構和蛋白工程研究,來理解免疫系統是如何「看到」抗原。

當免疫T細胞發現與它特異性結合的抗原時,抗原可作為T細胞殺死不健康細胞的分子指令發揮作用。但是鑒於匹配的T細胞受體-抗原是很難透過實驗獲得的,很多受體仍然未被鑑定出,而這些被稱之為孤兒受體(orphan receptor)

Garcia說明,團隊開發出的篩選方法能完全隨機的得到浸潤到腫瘤的T細胞受體,便可查明該受體真正觀察到哪種抗原。

實驗透過結腸癌腫瘤中發現的孤兒T細胞受體和巨大白血球抗原序列庫,接著利用酵母培養,團隊掃瞄了約4億個抗原序列,以便尋找所有可能與20種來自結腸癌組織樣本中的孤兒受體相匹配的抗原序列。

在這20種受體中,有4種受體找到了匹配的抗原序列。而這些受體是受基因型限制,僅結合到與基因型相匹配的抗原上。

鑒於和自然抗原可能存在極大差異這一點,Garcia表示,找到匹配的受體-抗原有點像樂透中獎,增加匹配成功率是增加這些實驗通量的關鍵。在初步篩選之後,研究人員對這4種結合著抗原的受體進行定序並演算,從而最終發現抗原的正確身份。

利用酵母資料庫技術,毫無偏差地鑒定出這4種受體結合的兩種抗原。

Garcia說明,人們對T細胞「看到」和攻擊腫瘤中最為重要的抗原類型存在著爭議。目前流行的觀點是,T細胞受體與新抗原(neoantigen)─發生突變的或者癌症獨有的抗原─相互作用,而不與癌細胞和健康細胞都擁有的自我抗原(self-antigen)相互作用。

然而,出乎意料的是,來自這項新研究的證據顯示,鑒定出的這兩種抗原之一是自我抗原。此外,經證實,這種自我抗原在參與這項研究的兩名患者中是共有的─顯示這是開發免疫療法的關鍵。

Garcia說道,「令人吃驚的是,發現這兩種抗原中的一種是未發生突變的兩名患者都共有的自我抗原。這意味著如果你篩選更多的T細胞受體,那麼你可能發現很多共有抗原。因此,在理論上,你可能擁有一種靶向這種共有抗原的免疫療法,而且它對多名患者都是有療效的。」

但是,這就產生一個至關重要的問題:我們如何對健康細胞和癌細胞都具有的抗原產生抗腫瘤免疫反應?

Garcia說明,就目前而言研究也還沒有答案,但表示對這個問題相當感興趣,也是實驗室持續要鑽研的下一個問題。「這是一個我們必須解決的問題,因為很多腫瘤抗原是都沒有發生突變的,因此我們必須弄清楚如何將免疫攻擊侷限在腫瘤,而不影響宿主健康。」

更多參考:http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)31433-2

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