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《Nature Cell Biology》

為了生存,癌細胞不惜改變生理時鐘

2018/01/02 編輯部/整理

圖片來源:OxfordSparks

圖片來源:OxfordSparks

細胞作為構成生物體的基本單位,每一個都擁有自己的生理時鐘(Biological clock)。但是,對於腫瘤細胞而言,其生理時鐘卻有所改變。 

近日,《Nature Cell Biology》期刊發表了一篇文章,第一次揭開癌細胞改變生理時鐘、促進細胞擴增的機制。 

一般而言,細胞會依據自然的「晝夜交替」來調節蛋白表達,從而建立自己的生理時鐘,並以此控制新陳代謝。但是,已有研究表明,腫瘤細胞內的生理時鐘不同於正常細胞。 

為此,美國南卡羅萊納醫科大學附設醫院(Hollings Cancer Center) J. Alan Diehl團隊提出新的假設:錯誤折疊的蛋白質可能會改變癌細胞的生理時鐘。 

Yiwen Bu博士Alan Diehl博士合作探討癌細胞如何藉由調整生理時鐘來生存。(圖片來源︰Hollings Cancer Center)

內質網(endoplasmic reticulum , ER)是負責蛋白質折疊的重要場所,一旦負擔過重,會出現蛋白質不折疊或者錯誤折疊的情況。對於這一異常,細胞會啟動未折疊蛋白反應(unfolded protein response,UPR)以此減緩新蛋白的合成,提高內質網折疊蛋白的能力,加快錯誤折疊或未折疊蛋白的降解。這一刺激訊號,有利於細胞維持生命、阻止凋亡。 

而癌細胞很擅長利用未折疊蛋白質反應,以此提高自己的擴增能力。「但是癌細胞如何運用未折疊蛋白質反應來影響生理時鐘?關於這一現象,現有的研究還不明朗。」研究人員表示。 

為了驗證這一假設,研究團隊利用化學物質啟動癌細胞的未折疊蛋白質反應。結果發現,一旦被啟動,未折疊蛋白質反應會改變一個關鍵蛋白Bmal1的表達量。 

Bmal1是一種轉錄因子,會伴隨晝夜交替上調或下調表達量,從而調控生理時鐘下游基因的有序表達。具體而言,在黑暗中,Bmal1表達量會達到最高峰。但是,一旦未折疊蛋白質反應被啟動,Bmal1會一直保持低水準,從而導致生理時鐘相關基因表達改變。 

研究人員還發現,未折疊蛋白質反應就像一個「中間聯絡人」,在自然的晝夜週期和細胞生理時鐘之間行使職責。一旦未折疊蛋白質反應被啟動,生理時鐘蛋白Bmal1水準會持續下降,從而改變細胞生理時鐘。

此外,研究團隊指出,乳癌、胃癌、肺癌患者的Bmal1蛋白水準越高,存活時間越長。

而且,對於Myc基因突變的癌症,未折疊蛋白質反應會導致Bmal1蛋白下降,促進腫瘤生長。這類癌細胞會失去正常的生理時鐘。相反,一旦Bmal1蛋白高表達,它會取代未折疊蛋白質反應,允許生理時鐘相關基因正常表達,從而遏制腫瘤生長。

這一研究第一次證實,癌細胞會抑制Bmal1蛋白合成,來擾亂生理時鐘。一旦Bmal1蛋白被抑制,癌細胞的存活期會延長。

研究團隊Yiwen Bu表示,「此一結果提醒我們,醫生需要考慮治療時間。例如在某一時刻服用藥物,更有利提高標靶的效果,降低對正常細胞的影響。」

 

參考資料:Cancer overrides the circadian clock to survive

延伸閱讀:解密生理時鐘機制 美3學者獲諾貝爾生醫獎

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