2016年02月18日 星期四 23:57:08

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免疫療法新契機 臺灣要把握

文/朱文正 (鑽石生技投資分析室分析師)

上(12)月6日《Nature》刊登了一篇關於免疫療法分子機制的重要研究,加州大學聖地牙哥分校的Glodrath博士與斯克里普斯研究所的Pipkin博士共同發現一種轉錄因子蛋白-Runx3,該因子能調控CD8殺手T細胞,使CD8-T細胞離開淋巴系統並駐留在腫瘤及感染位置,而利於毒殺癌細胞。此項研究成果被認為是帶領癌症免疫療法進入新紀元的重要突破。

免疫療法為近年癌症治療最大的突破,與傳統化療或是標靶治療不同,此類療法是透過「活化宿主免疫系統」來達到抗癌效果,可分成「免疫檢查點療法」及今年剛通過美國食品藥物管理局(FDA)核准的「細胞免疫療法(CAR-T)」兩種。

「免疫檢查點療法」,能解除腫瘤對免疫系統的抑制作用,促使CD8-T細胞活化,進而抑制並破壞腫瘤細胞,這類型藥物近年陸續被美國FDA核准上市,從2014年第一個針對免疫檢查點CTLA-4的藥物Yervoy上市後,三年間已有六個同類產品問世,包括Yervoy、keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinizi及Bavencio。

另一種,「細胞免疫療法」則是由患者身上分離T細胞,利用基因工程技術進行改造,使T細胞能夠辨認患者腫瘤細胞的抗原並攻擊消滅腫瘤。今年8月及10月,美國FDA先後核准了諾華(Novartis)的Kymriah用以治療急性淋巴細胞白血病以及吉利德(Gilead)的Yescarta用以治療瀰漫型大B細胞淋巴瘤。

根據IMS Health的報告,2016年全球癌症醫療支出金額高達1,130億美元。其中,免疫檢查點藥物銷售額已達62.29億美元。FiercePharma及EvaluatePharma公司更預測,到2020年時,免疫檢查點藥物市場將超過130億美元,而細胞免疫療法更將快速成長至150億美元。

然而無論「免疫檢查點療法」亦或是「細胞免疫療法」,目前都仍有重要關卡尚未克服。首先,目前已上市的免疫檢查點藥物都只針對少數的病人有效。例如Yervoy於臨床治療黑色素瘤患者僅有10-15%的藥物反應率,Keytruda或Opdivo也只有20-30%,而對其他的癌症反應率則是更低。

目前的主流看法認為,藥物反應率差異是起源於個體腫瘤微環境的不同,對藥物有反應的腫瘤位置常伴隨較多的CD8-T細胞浸潤,被稱為熱腫瘤(hot tumors),而無反應的則稱為冷腫瘤(cold tumors) ,雖然已知合併其他藥物或改善動物腸道菌相可以提高CD8-T細胞浸潤與藥物反應率,但主要分子機制仍不明。

「細胞免疫療法」雖在血液腫瘤治療上有亮眼的表現,但在固態實體腫瘤中效果卻不如預期,僅有少數幾種的癌症,如神經母細胞瘤、膠質瘤、胰臟癌的些許病人對於CAR-T療法有反應。其中一個主要的原因是,體外活化的T細胞無法主動進入並停駐於腫瘤內部,無法進行有效的毒殺作用。

有鑑於此,Glodrath博士與Pipkin博士利用高通量的RNAi(干擾RNA)篩選技術,比較循環系統中與腫瘤組織內的CD8+ T細胞的不同後,找到了一個基因表現調節蛋白-Runx3,並利用黑色素瘤小鼠模型,評估Runx3對於CD8-T細胞攻擊固態實體腫瘤的影響。結果顯示表達Runx3蛋白的T細胞組別,CD8-T細胞能夠浸潤至腫瘤內部,抑制腫瘤生長並延長小鼠的生存期。相反的,缺少Runx3的組別,則少了T細胞浸潤,腫瘤生長不受抑制,且小鼠生存期明顯縮短。

此研究提供了腫瘤免疫治療的新契機,未來,除了可將Runx3作為評估免疫療法的篩選指標,更可考慮以活化Runx3來進行藥物開發,如此將有很大機會大幅提升免疫檢查點藥物的反應率及擴大CAR-T療法未來在固態實體腫瘤治療的應用。

中國國家食品藥品監督管理總局藥品評審中心(CDE) 在上月13日,受理了信達生物製藥所提交的第一個中國產PD-1抗體藥物之上市申請,先前11日也受理了由南京傳奇生物科技公司所提出的第一個CAR-T臨床實驗申請,結果南京傳奇的母公司金斯瑞近日股價飛漲。

中國政府對發展癌症免疫療法的態度積極,而臺灣雖有足夠有人才與技術,但仍須更多政府政策支持,以創造適合培育新藥研發的投資環境,對外擘劃具長期策略性的產業方向,臺灣才能搶上浪頭,在抗癌免疫療法領域占有一席之地。

(本文由鑽石生技投資分析室提供)

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