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LNP遞送系統 將有效推進CRISPR療法進入臨床

2018/3/2 整理/編輯部

Intellia

開發CRISPR/Cas9基因編輯療法的生物醫藥公司Intellia Therapeutics近(27)日宣佈,其發表在《Cell Reports》的臨床前研究獲得出色成果,並表示將有望助力CRISPR/Cas9技術進入人體臨床試驗。

轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性(ATTR)是由TTR基因中約136個不同遺傳突變之一引起的慢性進行性和衰弱性疾病。由這些基因突變引起的異常蛋白質沉澱可影響周邊和自主神經系統,導致患者在20歲左右時發生各種症狀。

Intellia Therapeutics的體內定點專案,使用脂質奈米粒子(Lipid Nanoparticle, LNPs)將CRISPR/Cas9組合遞送到肝臟。該公司在體內靶向ATTR的研究專案與Regeneron Pharmaceuticals共同開發。Intellia旨在實現對肝細胞內的突變TTR基因特定DNA進行剔除編輯,這些基因可導致心臟、神經和其他組織中破壞性運甲狀腺素蛋白沉積。

這項臨床前編輯研究旨在探索使用LNP將CRISPR/Cas9部分遞送至小鼠肝臟,介導肝細胞內標靶DNA的編輯。研究中將LNP、Cas9 mRNA與靶向小鼠TTR基因的化學合成gRNA的組合配方,透過一次尾靜脈注射,到小鼠體內。

其他研究評估了在引導模式下,不同因素對編輯的影響,化學修飾程度和有劑量反應關係的編輯效率。經過四個月的時間,研究評估了肝臟內編輯的耐久性,並測量了Cas9 mRNA和sgRNA的藥代動力學(PK)參數。

研究顯示,脂質奈米粒子遞送Cas9 mRNA和sgRNA導致小鼠肝臟中運甲狀腺素蛋白表現量降低97%,並且至少維持12個月。該論文進一步指出,使用Intellia的LNP遞送系統後,三天內在小鼠體內檢測不到CRISPR/Cas9部分。研究人員表明,Intellia的LNP技術對更高級齧齒動物,如大鼠,也具有類似的穩定性和有效的遞送結果。

Intellia平臺和輸送技術高級副總裁David Morrissey說明,「試驗證實,我們專有的脂質奈米粒子技術,透過單劑量實現了對TTR基因顯著和持久的編輯。並且,該脂質奈米粒子系統是一種短暫表達系統,可使CRISPR/Cas9在編輯目標基因後,從細胞中清除。如此可以最大限度的減少細胞中CRISPR/Cas9的停留時間,減少CRISPR/Cas9相關安全問題。」

「如果需要,LNP也允許我們重新給藥,以達到預期的治療效果。此次研究詳細介紹了迄今為止最有效的全身性CRISPR/Cas9遞送方法,這將進一步支持我們今年提出的IND專案和未來的肝臟遺傳疾病治療。」

更多參考:
Armed with published animal data, gene-editing pioneer Intellia maps the road to an IND

Intellia Therapeutics Announces Publication in Cell Reports of Preclinical Data Demonstrating Effective CRISPR/Cas9 Genome Editing Using Lipid Nanoparticle (LNP) Delivery Technology

▲研究顯示,脂質納米粒子遞送Cas9 mRNA和sgRNA導致小鼠肝臟中運甲狀腺素蛋白水準降低97%,並且至少維持12個月。(圖片來源:《Cell Reports》)

▲研究顯示,脂質納米粒子遞送Cas9 mRNA和sgRNA導致小鼠肝臟中運甲狀腺素蛋白水準降低97%,並且至少維持12個月。(圖片來源:《Cell Reports》)

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