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《Nature method》2017年度最佳技術

癌細胞培育的「類器官」,可準確預測藥物的療效

2018/03/05 編輯部/整理

圖片取自《Nature method》January 2018, Volume 15封面

圖片取自《Nature method》January 2018, Volume 15封面

近日,《Nature method》期刊以封面文章的形式發表一篇社論,公佈了2017年生命科學領域最有潛力的「年度技術」。

讓人感到不可思議的是,它既不是榮膺諾貝爾化學獎的冷凍電子顯微鏡技術,也不是紅遍大江南北的CRISPR,而是「名不見經傳」的類器官(organoids)。

而就在社論發表後不久,來自英國倫敦癌症研究所(The Institute of Cancer Research,ICR)Nicola Valeri就在《Science》上發表了最新研究,給了類器官一記完美助攻。 

Nicola Valeri帶領的研究團隊,過對71名已經出現轉移並且經歷了多種治療方案的晚期結腸癌和胃食道癌患者進行臨床實驗。首次證明,類器官可以準確預測抗癌藥物對患者的療效。

具體來說,如果一種抗癌藥物對於該患者的腫瘤類器官無效,那麼這種藥物100%對於該患者無效。反過來,如果一種藥物對於該患者的腫瘤類器官有效,那麼這種藥物有近90%的可能性對於該患者是有效的。

對此,英國癌症研究院首席臨床醫師Charles Swanton表示:「對於醫生來說,一般很難準確快速預測化療對於單個癌症患者的治療效果,而這種新方法甚至可以幫助我們準確預測靶向治療的效果。」

近年來,許多科學家陸續發現,透過將不同組織來源的幹細胞,放入3D培養基中,小心地調整培養刺激方案,可以製造出多種與人類器官,如眼睛、腸、肝、腎、胰腺、前列腺、肺、胃等類似的3D細胞團。

這些細胞結構雖然不是真正意義上的人類器官,但能在結構和功能上類比真實器官。尤其,在人類器官發育研究、疾病機制研究、藥物篩選和器官修復材料等方面均有重要作用。因此,這些微型人造器官獲得一個統一名稱:類器官(organoids)。

2010年,紐約哥倫比亞大學器官移植專家Takanori Takebe培養出了肝臟類器官。Takanori Takebe知道許多患者因為肝臟衰竭而死,因此Takanori Takebe希望利用組織工程技術解決這個難題。

當Takanori Takebe將12個人類來源的肝臟類器官接種到小鼠腹部僅2天后,這些「人造肝臟」就在小鼠體內自動搭建了血管聯繫和血液供應,同時這些細胞繼續發育成成熟肝臟細胞,能製造肝臟特異性蛋白,能代謝藥物。

並且,研究團隊用藥物將小鼠自身肝臟破壞後1月內,大多數對照組動物死亡,但接受肝臟類器官移植的動物卻大多存活了下來。

相比正常器官,腫瘤組織的類器官則起步較晚,直到2014年,才由美國紐約紀念Sloan-Kettering癌症中心領導的一項研究,首次建立了前列腺腫瘤的類器官, 

這些前列腺腫瘤類器官的組織結構,與它們起源的轉移灶樣本高度相似。對轉移灶樣本和匹配的類器官進行定序顯示,每個類器官與它們起源的患者腫瘤組織的基因表達完全一致。 

這無疑為研究人員提供了一個令人興奮的新工具,進而來測試癌症藥物和個人化的癌症療法。畢竟,相比於2D細胞培養物以及動物模型,人體來源的類器官,由於與其來源組織的生理結構和功能保持高度一致性,且可以快速構建,這在抗癌藥物的篩選以及癌症精准醫療上,顯然更勝一籌。 

當然,這還需要臨床實驗的驗證。

為此,Nicola Valeri開始了本次實驗。在2014-2017年間,Nicola Valeri團隊共招募了71位轉移性結腸癌和胃食道癌患者,提取了110份新鮮腫瘤組織並培養成類器官,共進行了4個前瞻性的臨床實驗,測試了55種已經進入臨床的或者正在進行臨床實驗的抗癌藥物。 

透過這些類器官、相對應患者的腫瘤組織形態,以及基因表達分析,Nicola Valeri團隊發現,這些類器官無論是組織形態,還是基因表達模式,都與其來源腫瘤組織保持高度一致性。並且,這種一致性在使用藥物治療的過程中同樣存在。這意味著,類器官的確與其來源腫瘤組織具有高度的相似性。 

隨後,Nicola Valeri便開始驗證,類器官作為藥物篩選工具是否可行。 

透過藥物庫中55種正在進行一至三期臨床試驗或者已經上市的抗癌藥物,進行3D篩選,並與患者服藥資料進行對比。結果發現,無論是標靶藥物,還是化療藥物,類器官都可以準確預測抗癌藥物是否對患者有效。 

總體而言,類器官在預測抗癌藥物的有效性上,具有100%的敏感性,93%的特異性,88%的陽性預測值以及100%的陰性預測值。也就是說,如果一種藥物在該患者的類器官上起作用,那麼這種藥物就有88%的可能性在患者身上起作用;而如果一種藥物對該患者的類器官無效,那麼這種藥物100%對該患者無效。 

對此,Nicola Valeri表示,「以前試圖預測患者對治療的反應如何,基本上是通過小鼠模型實現的。但是,儘快得到答案以便通知治療一直是挑戰。畢竟當人們使用小鼠模型時,至少需要6到8個月的時間才能得出結果。而現在,有了類器官,我們可以在幾周甚至更快的時間內獲得結果。」

 

 

參考資料:https://goo.gl/aUypMA

 

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