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利用CRISPR技術 發現漸凍人新靶點

2018/3/9 整理/編輯部

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日前,史丹佛大學(Stanford University)的研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術對影響ALS症狀的基因進行了篩檢,結果不但幫助科學家進一步瞭解了ALS的發病機制,且為ALS治療提供了新靶點。這項研究結果發表在《Nature Genetics》。

肌萎縮性脊髓側索硬化症(amytrophic lateral sclerosis, ALS)俗稱漸凍人症,是一種漸進並致命的神經退化性疾病。患者由於運動神經元逐漸死亡,導致肌肉功能退化,像刷牙、說話甚至呼吸這樣簡單的肌肉運動,最終都將無法進行。

在患者大腦中出現異常蛋白沉澱是ALS的重要指標之一,但是科學家們並不清楚這些蛋白沉澱如何導致神經元的死亡。

在ALS患者中,很常見的一個病因是在C90RF72基因上出現六核苷酸重複序列擴增(hexanucleotide repeat expansion),發生變異的基因會表達非常容易聚合的二肽重複(dipeptide repeat, DPR)蛋白。這種DPR在細胞中的沉澱被認為是導致神經細胞死亡的原因。

研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術在K562人類細胞株中進行了全基因組剔除篩選 (genome-wide knockout screens)。

該技術通常被用於修改基因序列,但是在這項研究中,它被用在細胞中讓人類基因組中特定基因失活。

接著,研究人員將DPR蛋白加入培養細胞的培養基中,檢測在細胞中剔除特定基因後,它們對DPR引發的細胞毒性更為敏感還是產生抗性。

研究人員首先在人類細胞株中對人類基因組中所有基因進行了篩選,他們發現有幾百個基因能夠對DPR的細胞毒性有正面或者負面的影響。

為了在與ALS更為接近的細胞環境下檢驗這些基因功能,研究人員在模擬ALS小鼠神經元細胞培養模型中,對在人類細胞中對DPR毒性影響最大的大約200個基因進行了進一步檢測。經過兩輪篩選,研究人員發現十多個基因對DPR的細胞毒性有最大影響。

在這十幾個基因中,有幾個基因被剔除之後,會對細胞產生很強的保護作用。例如,RBA7A基因是一個內溶酶體運輸基因(endolysosomal trafficking gene),它可能在媒介DPR侵入細胞和在細胞之間的轉播中起重要作用。

而另一個受到研究人員關注的基因是Tmx2,當它在細胞中被剔除時,幾乎100%的細胞在DPR存在的環境下能夠存活,而通常,只有10%的細胞能夠存活。

文章第一作者Michael Haney表示,「你可以想像Tmx2 蛋白可能會成為一個好的藥物靶點。如果有個小分子化合物能夠透過什麼方法抑制Tmx2的功能,那麼它有可能成為治療ALS的療法。」

Tmx2蛋白是在細胞內質網中的一種蛋白,它的功能還沒完全被釐清。已有研究認為,它可能在媒介內質網對環境中應激因子的反應,起著重要作用,特別是它可能觸發細胞死亡。

在這項研究中,史丹佛的學者們認為Tmx2能夠調節其它啟動細胞死亡的基因。

共同第一作者Nicholas Kramer指出,「我認為理解Tmx2蛋白在細胞中的正常功能是下一步需要解決的問題,這會幫助我們發現,當有毒蛋白殺死細胞時,哪些功能受到了影響,並且指出我們應該繼續觀察哪些訊號路徑。」

更多參考:Potential drug targets for ALS revealed in study using CRISPR

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