2016年02月18日 星期四 23:57:08

掌握大中華市場脈動.亞洲專業華文生技產業月刊

利用CRISPR技術 發現漸凍人新靶點

2018/3/9 整理/編輯部

als_640

日前,史丹佛大學(Stanford University)的研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術對影響ALS症狀的基因進行了篩檢,結果不但幫助科學家進一步瞭解了ALS的發病機制,且為ALS治療提供了新靶點。這項研究結果發表在《Nature Genetics》。

肌萎縮性脊髓側索硬化症(amytrophic lateral sclerosis, ALS)俗稱漸凍人症,是一種漸進並致命的神經退化性疾病。患者由於運動神經元逐漸死亡,導致肌肉功能退化,像刷牙、說話甚至呼吸這樣簡單的肌肉運動,最終都將無法進行。

在患者大腦中出現異常蛋白沉澱是ALS的重要指標之一,但是科學家們並不清楚這些蛋白沉澱如何導致神經元的死亡。

在ALS患者中,很常見的一個病因是在C90RF72基因上出現六核苷酸重複序列擴增(hexanucleotide repeat expansion),發生變異的基因會表達非常容易聚合的二肽重複(dipeptide repeat, DPR)蛋白。這種DPR在細胞中的沉澱被認為是導致神經細胞死亡的原因。

研究人員利用CRISPR/Cas9基因編輯技術在K562人類細胞株中進行了全基因組剔除篩選 (genome-wide knockout screens)。

該技術通常被用於修改基因序列,但是在這項研究中,它被用在細胞中讓人類基因組中特定基因失活。

接著,研究人員將DPR蛋白加入培養細胞的培養基中,檢測在細胞中剔除特定基因後,它們對DPR引發的細胞毒性更為敏感還是產生抗性。

研究人員首先在人類細胞株中對人類基因組中所有基因進行了篩選,他們發現有幾百個基因能夠對DPR的細胞毒性有正面或者負面的影響。

為了在與ALS更為接近的細胞環境下檢驗這些基因功能,研究人員在模擬ALS小鼠神經元細胞培養模型中,對在人類細胞中對DPR毒性影響最大的大約200個基因進行了進一步檢測。經過兩輪篩選,研究人員發現十多個基因對DPR的細胞毒性有最大影響。

在這十幾個基因中,有幾個基因被剔除之後,會對細胞產生很強的保護作用。例如,RBA7A基因是一個內溶酶體運輸基因(endolysosomal trafficking gene),它可能在媒介DPR侵入細胞和在細胞之間的轉播中起重要作用。

而另一個受到研究人員關注的基因是Tmx2,當它在細胞中被剔除時,幾乎100%的細胞在DPR存在的環境下能夠存活,而通常,只有10%的細胞能夠存活。

文章第一作者Michael Haney表示,「你可以想像Tmx2 蛋白可能會成為一個好的藥物靶點。如果有個小分子化合物能夠透過什麼方法抑制Tmx2的功能,那麼它有可能成為治療ALS的療法。」

Tmx2蛋白是在細胞內質網中的一種蛋白,它的功能還沒完全被釐清。已有研究認為,它可能在媒介內質網對環境中應激因子的反應,起著重要作用,特別是它可能觸發細胞死亡。

在這項研究中,史丹佛的學者們認為Tmx2能夠調節其它啟動細胞死亡的基因。

共同第一作者Nicholas Kramer指出,「我認為理解Tmx2蛋白在細胞中的正常功能是下一步需要解決的問題,這會幫助我們發現,當有毒蛋白殺死細胞時,哪些功能受到了影響,並且指出我們應該繼續觀察哪些訊號路徑。」

更多參考:Potential drug targets for ALS revealed in study using CRISPR

相關報導

《Nature Medicine》陳酒新釀,舊基因編輯法修復粒線體mtDNA... 細胞中的粒線體 (圖片來源: 網路)昨(24)日發表發表在《Nature Medicine》的研究結果發現,兩種較舊的基因編輯工具可以可以做到CRISPR做不到的,降低具有粒線體遺傳疾病小鼠粒線體中缺陷mtDNA的含量,減輕突變所帶來的影響。此一結果有可能帶打開粒線體疾病治療的大門。作為新世代的基...
《Cell》腸道迷走神經可刺激大腦 改善進食障礙!?... 《Cell》腸道迷走神經可刺激大腦 改善進食障礙!?(圖片來源:A Neural Circuit for Gut-Induced Reward)日前(20),西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人員發現一條新型腸-腦神經迴路,建立...
《Nature Medicine》Google AI 可從圖像中分類肺癌類型... 由紐約大學醫學院(NYU School of Medicine)的研究人員發表一種利用google的Inception v3人工智慧學習分析肺部腫瘤的圖像,以區分出腺癌(LUAD)和鱗狀細胞癌(LUSC),準確率可達97%。另外還能進一步確定與肺癌相關的6種基因的異常形式,包括STK11、FAT1、...
《Science》新型發光傳感器15分鐘完成代謝物濃度診斷... 新型發光傳感器15分鐘完成代謝物濃度診斷。由海德堡馬克斯普朗克醫學研究所(MPIMR)和洛桑聯邦理工學院(EPFL)蛋白質工程實驗室共同開發了一個紙張小量血液檢測代謝濃度的方法,透過目標代謝物特異的酶催化反應,使傳感蛋白的顏色變化,量化出代謝物濃度表現。此外使用不同的酶催化反應,相同的傳感器也可以...
《Nature》新機制!新型抗生素有望幫助對抗多重抗藥性細菌... 新型抗生素有望幫助對抗多重抗藥性細菌 (圖片來源: U.S. Centers for Disease Control and Prevention-Medical Illustrator)現今細菌的抗藥性已經是個非常嚴重的問題,無論是常見的大腸桿菌(Escherichia coli)或是肺炎克雷伯...
文章分類 科學要聞

發表迴響

Copyright© 2018 環球生技投資股份有限公司. All rights reserved.

讀者服務電話:(02)26521062  時間:週一 ~ 週五 9:00 ~ 18:00

服務信箱:service@gbimonthly.com

地址:115台北市南港區園區街6-9號1樓, Taiwan