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為開發新療法描繪新點子

抓住了HIV這狡兔是怎麼逃過免疫系統的!

2018/3/12 整理/編輯部

圖片來源:https://goo.gl/w4TjE6

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近日,加州大學舊金山分校的研究員們揭密了HIV隱藏在受感染細胞中的新機制,這種機制使得HIV處於潛伏狀態,可以逃避自體免疫系統並防止抗病毒藥物將其沖洗出體外。這可能有助於設計和測試治癒病毒的新療法。該項研究發表於《Science Translational Medicine》。

一般情況下,愛滋病病毒會感染CD4 T細胞,並將其轉變為可產生更多病毒的工廠。但由於未知原因,受感染的細胞,其中一小部分會休眠,不再產生病毒。而要找到這些「沉默」的HIV感染細胞極具挑戰性。

加州大學舊金山分校醫學院副教授和舊金山退伍軍人事務醫學中心醫學博士Steven A. Yukl表示,「我們甚至無法分離未感染的細胞,更不用說受感染的細胞了。感染的細胞極為少數─1百萬個CD4 T細胞中只有一個─我們並不知道如何識別出它們。」

感染的細胞在收到某些刺激之前可能會休眠數十年,而在刺激後,它們會開始產生病毒顆粒。目前的抗反轉錄病毒療法(ARTs)不能殺死潛伏感染細胞,也不能阻止它們重新啟動。ARTs最多可以將病毒控制在一定範圍內,一旦病人停止服用藥物通常會反彈。

Yukl說道,「直到弄清楚什麼讓他們潛伏前,我們仍無法治癒愛滋病毒。」

UCSF附屬的格萊斯頓研究所的科學家以前開發了一種可以追蹤克隆實驗室CD4細胞內HIV的裝置,使他們能夠仔細檢查HIV感染的整個過程。但是,由於實驗室系統不一定能夠顯示人體內真正發生的事情,因此Yukl的研究小組開始檢查18名HIV感染患者的細胞。

此前,研究人員認為源於潛伏期的CD4細胞無法將HIV DNA轉化為病毒RNA。據認為,一些未知的細胞機制阻止了這種DNA到RNA轉化過程的開始,這意味著雖然病毒DNA持續存在,但它從未被翻譯成病毒蛋白質,從而引發身體免疫反應系統。

Yukl和他的同事們發現事實並非如此。使用針對病毒RNA不同區域的測試方法(基於擴增和定量方法PCR),他們檢測到多個病毒RNA片段,這意味著將病毒DNA轉化為RNA的過程至少開始在潛伏感染的細胞中。

這些RNA片段幾乎全部是短而不完整的,這意味著轉錄過程在各個階段停止。受感染的細胞不能轉錄出更長及可供剪接的病毒RNA。然而,當研究人員啟動感染的T細胞時,這些轉錄問題被逆轉了。

「這不代表細胞不製造病毒RNA,而是RNA沒有完成。為了喚醒潛伏細胞,需要進行完整的病毒轉錄過程。目前沒有任何藥物可以有效地完成這一點。現在,我們可以開始開發能使他們完成病毒RNA的藥物,然後將其製成病毒蛋白質,以便身體識別並殺死感染的細胞。」

研究人員嘗試過各種延遲反轉的藥物,儘管它們尚未用於臨床。在這些研究中,研究人員發現,這些藥物中的每一種都在製造病毒RNA的過程中,以不同的步驟説明細胞,因此可能需要它們的組合起來,從而完全啟動CD4細胞。

「瞭解所有這些機制的好處之一是我們可以尋找新的藥物或組合,並測試它們如何克服這些轉錄塊,提供了設計和評估新療法的藍圖。」Yukl說。

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