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《Nature》哈佛團隊開發一款免疫治療新方法

2018/03/19 編輯部/整理

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癌細胞的DNA不停地發生突變,與此同時,它們也會產生一些內部多肽序列發生微小改變的蛋白質。就如同我們體內的每一個細胞都會遞呈一部分多肽給免疫系統來認定它們是「自己人」,癌細胞會遞呈它們錯誤的新抗原,揭示它們的外來屬性或「異己分子」。在接收了這些新抗原後,免疫系統的樹突細胞(DCs)可以啟動強大的T細胞回應,來攻擊那些表達它們的癌細胞。

致力於癌症研究的科學家,其意識到這種新抗原作為疫苗標靶的潛質,在人類臨床試驗早期以及動物模型中,他們成功開發出新抗原的雞尾酒,來給予患者打擊自身的癌細胞。

然而,生產製造有效的疫苗仍然是一個艱難的工作,因為疫苗所包含的新抗原經常需要複雜的化學或物理修飾,並且,新抗原會快速的被體內清除,這極大的限制了他們遞呈到DCs。 

為此,哈佛大學韋斯生物啟發工程韋斯研究所(Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering)、哈佛大學工程與應用科學學院(Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences,SEAS)、哈佛大學附屬Dana-Farber癌症研究中心共同發表一項研究報告,指出團隊開發一款裝載腫瘤表達多肽的注射支架。

在小鼠模型中,這種疫苗表現出消除大的腫瘤以及腫瘤轉移的能力,並產生了未來抗腫瘤的記憶力和強烈的協同檢查點治療。這裡所指的協同檢查點治療,是另外一種免疫治療方法,臨床上用於重新激發癌症患者衰弱的抗腫瘤免疫力。 

韋斯研究所David Mooney表示,「我們的支架,是能非常容易且高效地混合新抗原的材料。這種支架可以作為遞送的工具進入現有的管線,以提供更有效的癌症個人化治療。」 

研究團隊利用微小介觀多孔性矽棒(MSRs)製成的生物材料,組裝成一個3D的支架,能夠吸引和刺激DCs。 

圖為哈佛大學韋斯生物啟發工程韋斯研究所博士後研究員李瑋薇(Aileen Li)

圖為哈佛大學韋斯生物啟發工程韋斯研究所博士後研究員李瑋薇(Aileen Li)

該研究第一作者Aileen Li(李瑋薇)表示,「這使得我們能夠有兩個收穫:它能夠準備好同時吸引多種肽,不需要進一步修飾它們的內在屬性;在小鼠模型中,支架與多肽一起被DCs捕獲後,PEI可提升DCs的刺激作用,並隨後觸發了腫瘤介導的T細胞免疫應答。」 

加入PEI包覆後,疫苗也能協助吸引DCs並提升免疫功能的元素。與沒有PEI的疫苗對照,團隊發現它們在啟動DCs群體方面的效率確實更高,刺激它們對周圍淋巴結中T細胞的響應,並驅動殺手T細胞的產生。 

為了提高臨床潛力,這些進展也被轉移到與臨床更相關的腫瘤模型小鼠上,首先,Kai Wucherpfennig團隊設計了一款疫苗,遞呈一個稱為E7的腫瘤蛋白模型,這款蛋白來自人類HPV病毒,可以引發子宮頸癌和其它癌症。令人印象深刻的是,單次注射疫苗就可以讓小鼠體內HPV腫瘤被清除,80%的動物可以生存超過150天。 

相比之下,未經治療的動物由於癌症活不過30天,而沒有PEI的對照組和傳統形式的疫苗,僅能起到一半的疫苗強度。甚至在注射6個月之後,具有PEI免疫的動物依然可以摧毀腫瘤細胞,表明他們已經對腫瘤具有強大的免疫記憶。

Aileen Li指出,「最近,我們也在小鼠的黑色素瘤、大腸直腸腫瘤中發現5個新抗原,再與生物材料支架結合。隨後發現到,與現有的多重注射方式相比,新方法的單次注射疫苗就可以有效地清除腫瘤轉移,並提供體內的免疫反應。」 

韋斯研究所創所主任Donald Ingber 表示,「這種新的癌症疫苗療法,具有相當大的臨床潛力,透過生物材料,可明顯的提高體內攻擊腫瘤的能力,這是一個令人激動的抗癌里程碑。」

 

閱讀原文:https://goo.gl/eLPFG9

 

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