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ASCO、CAP聯合檢討分析

液態活檢CancerSEEK真的那麼神嗎?

2018/4/3 整理/編輯部

今年年初,一項液態活檢(liquid biopsy)技術CancerSEEK在《Science》上大放異彩(看這裡),這項由約翰·霍普金斯大學腫瘤學家Nickolas Papadopoulos所領銜的研究指出,運用CancerSEEK液態活檢技術檢測包括卵巢癌、肝癌在內的8種常見腫瘤,檢測的中位敏感性達到了70%(P < 10-96),特異度高達99%。

只需血樣就能早期診斷腫瘤,還能判斷預後和監測療效,血液中的循環腫瘤細胞(CTCs)、循環腫瘤DNA(ctDNA)、循環RNA(ctRNA)和胞外體(exosome)等,均可作為檢測目標。

雖然,比起組織切片,液態活檢的確創傷更小、速度更快,且能夠反覆進行,還能反應腫瘤的整體情況,克服組織切片的許多局限性。然而,作為一項新興技術,由於投入應用的時間還不長,液態活檢累積的資料遠沒有組織切片來得豐富,相對地臨床應用證據尚顯不足。

圖片1

針對這種情況,美國臨床腫瘤學會(ASCO)和美國病理學家協會(CAP)兩大協會啟動一項聯合分析,探討ctDNA在臨床上的應用評估。

透過檢索2007年至2017年發表的關於實體瘤ctDNA檢測的文獻,共發現了1,338篇相關文獻,從中選擇了390篇加上專家委員會提供的31篇文獻,在閱讀全文後,最終納入了77篇文獻作為此次匯總分析的參考文獻。經過一番激烈的討論,這項聯合評估在Journal of Clinical Oncology以及Archives of Pathology & Laboratory Medicine兩本期刊上同時發佈。

聯合評估的結論認為,雖然有一些證據證實了ctDNA檢測在某些晚期腫瘤中的臨床有效性和實用性,但目前ctDNA用於大多數晚期腫瘤以及腫瘤早期診斷、療效監測、殘留病變檢測等方面,有效性和實用性證據依然不足,沒有證據表明ctDNA檢測能夠用於臨床試驗之外的腫瘤篩檢。

 

臨床應用性,全面評估

循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)指的是源自腫瘤細胞的無細胞DNA片段(cell-free DNA)。在血漿或血清中常常存在來自多種細胞的無細胞DNA片段,透過檢測收集患者血液樣本中的無細胞DNA片段並檢測其中有無體細胞突變,以推斷這些是否有來自腫瘤的ctDNA存在。而相應的監測就稱為ctDNA檢測(ctDNA assey),或能用於腫瘤的普查篩檢、早期診斷、療法選擇、療效監測、預後判斷等方面。

這次的聯合評估主要針對ctDNA樣本的選擇及處理、檢測方法的有效性、檢測結果的解讀和報告、臨床的有效性和實用性四個方面,對ctDNA在實體瘤中的應用進行解讀。

首先,聯合評估比較了ctDNA檢測與組織切片,認為其具有創傷小、易重複、可反應腫瘤整體情況的優點,但也指出了其準確性依然有待商榷,許多因素諸如標本收集、儲存條件等均有可能影響檢測結果。

樣本選擇和處理方面,關鍵總結論包含:證據表明,血漿是ctDNA分析的最佳標本類型,並且樣本收集應使用細胞穩定管或EDTA抗凝血管。其他可能影響ctDNA檢測的多種變數,如樣本收集、樣本處理、儲存條件和時間以及與患者相關生物因素等,仍需要進一步研究。

其次,檢測方法有效性上,由於尚缺乏統一的方法和標準,分析的有效性、可重複性以及結果的通用性依然存疑。在分析了大量文獻後,專家提出任何臨床ctDNA檢測需要以檢測方法的有效性為前提,尤其要注意接近檢測下限的結果;較為理想的情況是能夠有標準化的樣品作為比較。

另,由於檢測的具體細節不同,不同的ctDNA檢測可能無法給出相同的結果。檢測之間的可比性、檢測的穩健性、檢測有效性的驗證等,仍需要進一步研究。

再者,在檢測結果的解讀和報告方面,專家們整理出幾個要點:

  • ctDNA檢測的結果需要與臨床情況以及其他腫瘤相關的資訊結合在一起,才能做出更好的治療選擇。
  • ctDNA在不同患者血漿中的含量差異很大;ctDNA在預後判斷和療效監測中的作用仍需要進一步研究。
  • 發現潛力未定的克隆性造血基因中的ctDNA變異時應當十分注意,如何解讀這些變異仍需要進一步研究。
  • ctDNA檢測的結果應該能夠和腫瘤組織切片相比較,以便能發現兩者之間的異同。

由此看來,雖然液態活檢、ctDNA檢測的風頭正旺,得到了許多商業資本及普遍民眾的關注,但實際上問題也還是不少。除了能夠確定血液是較好的檢測樣本之外,ctDNA的樣本處理、分析標準、解讀報告的過程中,還是有很多問題需要探討、解決。

不過,目前依然有一些ctDNA檢測已經獲得了批准應用於臨床,比如美國FDA和歐洲藥品管理局就批准了COBAS,用於檢測非小細胞肺癌中的EGFR突變和結直腸癌中的KRAS突變。中國CFDA也於2018年批准了Super-ARMS用於肺癌EGFR突變檢測。那麼,ctDNA檢測在臨床上的到底有沒有用呢?

 

進入臨床,道阻且長

針對ctDNA檢測在臨床上應用的有效性和實用性,專家組分療法選擇、療效判斷、復發監測和腫瘤篩檢四個方面進行了分別闡述。

對於進展期腫瘤的療法選擇,ctDNA是否有用呢?要回答這一問題,最好的方法自然是開展前瞻性臨床研究,可惜目前並沒有這樣的研究結果可供參考。於是,退而求其次,專家們根據一些回顧性研究的結果提出,ctDNA檢測的陽性結果或許能夠為非小細胞肺癌或結直腸癌的療法選擇提供一些參考。然而,對於ctDNA檢測結果為陰性的患者,仍然需要進一步以腫瘤組織切片作為驗證手段。

對於絕大部分患者,其血液ctDNA檢測結果和組織切片結果一致,但仍然有相當一部分患者ctDNA會出現假陰性或假陽性的結果。出現假陰性的患者相對較多,ctDNA不能檢測出其腫瘤的突變,但組織切片卻能發現相應的突變,如果這群患者沒有進行組織切片的驗證,則可能錯過標靶治療;而出現假陽性結果的患者相對較少,這群患者對於靶向療法的反應估計也較差。

而以定量檢測ctDNA以監測療效,透過ctDNA監測微小殘留病變復發以及ctDNA用於無症狀人群的腫瘤篩檢方面,均沒有足夠的證據支持

ctDNA在臨床應用中的關鍵結論如下:

  • 除了已獲批准的檢測外,大多數檢測方法的臨床有效性和實用性缺乏相應的證據,尚需進一步研究。
  • ctDNA檢測與腫瘤組織切片的結果可能不一致,需要行組織切片以確認ctDNA檢測的陰性結果。
  • 對於晚期癌症,在腫瘤進展、開始初識治療前行ctDNA檢測,結果更可靠。
  • 在組織切片中經過驗證的基因變異,如果在ctDNA檢測中取得陽性結果,可以支援選擇標靶治療。
  • 目前還沒有臨床證據表明ctDNA檢測在臨床試驗之外,能夠用於腫瘤療效監測、早期診斷或篩檢

 

滿懷信心,理性期待

雖然液態活檢的概念被大家炒得火熱,但這一聯合評估還是提醒在應用上需要理性期待這一技術的應用。至少到目前為止,這項技術鮮有走出臨床試驗,想要看到它被推廣,技術瓶頸的解決和大量的前瞻性臨床試驗必不可少。

ASCO和CAP雖然聲色俱厲,以嚴父嚴母的姿態對液態活檢一陣批鬥,不過最後還是滿臉慈愛的鼓勵道:新的證據正在不斷地湧現。隨著液態活檢技術的不斷更新,也許下一個版本推出時,我們就能看到它在臨床上活躍的身影了。

本文轉載整理自:轉化醫學網

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