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β地中海貧血患者揮別輸血治療

《NEJM》發布基因治療人體試驗成果卓越!

2018/4/22 整理/編輯部

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一國際臨床研究小組近日公布,其使用基因療法治療輸血依賴型β-地中海貧血的1-2期臨床試驗取得100%療效。

地中海貧血(β-thalassemia)是一種單基因突變引起的遺傳性疾病,會使患者生成血紅蛋白關鍵成分的能力嚴重損害,從而影響氧氣輸送到器官和組織。患有最嚴重β-地中海貧血的人,需要終身定期接受輸注紅血球和去鐵治療。

異體造血幹細胞移植,是目前可以治癒的方法之一,但受限於移植相關風險。自體造血幹細胞移植加基因治療是另一種有希望的辦法。但自體造血幹細胞移植和基因治療仍需要進一步增加載體轉染造血幹細胞的效率,提高慢病毒或反轉錄病毒載體的安全性,和完善自體造血幹細胞移植的條件。

世界首例地中海貧血基因治療

這個國際研究小組在2006年完成世界上第一例針對地中海貧血的基因治療臨床試驗,由Philippe Leboulch博士和Marina Cavazzana博士等國際研究團隊所領導。接受基因治療的地中海貧血男性患者當時18歲,他從3歲開始輸血,嚴重時每個月都要輸血。

在基因療法試驗中,研究人員先利用患者自身的骨髓造血幹細胞培養出包括紅血球在內的血液細胞,然後使用病毒作載體,將無缺陷的基因引入這些細胞當中,再用化學手段去除多餘細胞,只留下基因缺陷得到修正的紅血球,最後將這些紅血球移植回患者體內。

結果顯示,患者自身生成正常紅血球的能力逐漸上升,在接受治療一年後就不再需要輸血了,現在該患者雖仍有輕微貧血症狀,但迄今已經不再需要輸血,並且有一份全職廚師工作,證明了該基因療法的初步成功。該研究結果於2010年發表於《Nature》。

輸血依賴型β-地中海貧血患者基因治療

如今,這個國際研究小組再次合作,進一步改進了試驗,主要針對病毒載體進行改善,階段性結果於19日發表在《NEJM》。

在預先確定了β-球蛋白(βA-T87Q,編按:氨基酸序列中第87位蘇氨酸突變為天門冬醯胺)基因慢病毒載體,可替代β地中海貧血患者的長期紅血球輸注後,Leboulch希望評估這種基因療法對輸血依賴性β地中海貧血患者的安全性和有效性。

Leboulch表示,「我們一直希望我們的研究成果能讓病人受益,我們已經通過臨床前模型及原理驗證階段的工作,現在可以評估其對這種疾病患者的有效性。」

在新發表的研究中,Leboulch、Cavazzana及其團隊與國際臨床研究人員合作,共有22位輸血依賴型地中海貧血患者(12-35歲)參與臨床試驗,治療地點分佈在美國、泰國和法國。

在兩個1-2期研究中,研究人員從他們身上取得轉導自體CD34+細胞,並用編程成人血紅蛋白(HbA)的LentiGlobin BB305載體在體外轉導細胞。然後在患者進行清髓預處理後,再將細胞回輸。

結果發現,輸注基因修飾細胞後,13名非β-globin完全缺失(β0/β0表型)患者都停止接受紅血球輸血。9例β0/β0表型或IVS1-110突變兩個拷貝的患者,年平均輸血量減少73%,3例患者中止輸注紅血球。而且,沒有與藥物產品相關的嚴重不良事件。

Leboulch表示,「在大量病人的多中心試驗中,我們看到試驗結果的一致性。當然,這種治療方法還有改進的餘地,我們希望看到,即便是最嚴重的疾病患者,也能消除其對輸血的依賴。」

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