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《Science》顛覆常規!瞭解腓骨肌萎縮症真正病因

2018/5/2 整理/編輯部

圖片1

近日,美國華盛頓大學聖路易斯醫學院發布了一項顛覆性的研究,關於漸進性神經性腓骨萎縮症(Charcot-Marie-Tooth, CMT)的主要致病原因。Gerald W. Dorn II教授和他的團隊們挑戰了主流的致病觀點,研究成果並於近日發表在《Science》。

Dorn認為,此項發現可能對其他同樣基於粒線體受損的神經退化性疾病(包括其他類型的腓骨肌萎縮症)產生重要影響。

漸進性神經性腓骨萎縮症(Charcot-Marie-Tooth, CMT)是一種極為常見的遺傳性周邊神經退化性疾病。在全球,這種疾病的發生率大約1/2500,目前,並沒有明顯有效的治療方式。

其中,2A型腓骨萎縮症(CMT2A)是腓骨肌萎縮症的其中一種形式,是由特定基因突變所導致的。

該遺傳性基因突變致使患者粒線體融合蛋白2(mitofusin2, MFN2)發生突變,造成患者粒線體無法和健康粒線體一樣進行融合及交換粒線體DNA。粒線體不能融合,致使患者粒線體在顯微鏡下觀察到時,是較小的和顆粒狀的,並且聚集在一起。

此前,人們普遍認為其致病主要原因為,基因突變導致粒線體過小,不足以產生足夠能量維持神經細胞存活,因此而導致周邊神經細胞逐漸退化。

不過,Dorn團隊瞭解到這種粒線體融合蛋白基因突變並不局限於神經,在人體中每個細胞中的粒線體都會發生。例如,神經細胞和心肌細胞高速地燃燒能量,因而需要健康和穩健的粒線體提供能量,但是,團隊並不清楚患者為何沒有心臟問題。

Dorn表示,「這種疾病始於足部神經損傷,向上發展到腿部,隨後發展到手臂,但是對人體的其他部位不會產生較大的影響。患者最終可能需要坐輪椅,但是他們的壽命是正常的。」

團隊發現問題不在於粒線體太小,而在於粒線體不能移動較遠的距離。Dorn解釋,「在心臟細胞中,粒線體像沙丁魚一樣堆積著,不需要過多的移動,因此沒有能量供應問題。但是粒線體若要成功抵達腿部,就需要從來自腰脊柱的坐骨神經移動到足部,這就好比是500英里的路程。」

如果一個人不能夠不斷更新粒線體,那麼多年之後,這些神經便會開始萎縮。一旦這些神經死亡,肌肉也會萎縮。

Dorn指出,隨著距離被確定為一種關鍵因素,研究這種疾病的理想動物模型便是長頸鹿,不過鑒於這並不是一個非常好的選擇,又小鼠不會患上有症狀的腓骨肌萎縮症(因為小鼠體型較小,粒線體不會移動較遠的距離),因此Dorn團隊提取出小鼠的坐骨神經(身體中最長的神經),並確立一種方法來比較粒線體在這種神經中上下移動的速度。

論文共同第一作者、華盛頓大學聖路易斯醫學院博士後研究員Antonietta Franco發現,攜帶2A型腓骨肌萎縮症突變的小鼠坐骨神經中,粒線體幾乎是靜止不動的,在觀察的時間內很少移動。相反地,當相同時間條件下進行觀察,正常小鼠的粒線體沿著它們的坐骨神經軸突移動。

研究人員隨後在粒線體靜止不動的坐骨神經中添加了藥物化合物(MFN2激動劑),該藥物的開發是由論文共同第一作者Agostinho G. Rocha所領導的。該藥物變構地啟動了MFN2並促進粒線體融合。

Dorn表示,「在接觸藥物化合物約15分鐘後,粒線體移動開始增加。一小時後,它看起來就像是正常的坐骨神經。我們還發現,當將這種藥物加入到正常的坐骨神經時,它不會有其他的作用,表示粒線體似乎存在著移動速度限制。」

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