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《Nature》重磅:癌細胞釋放PD-L1 遠端抑制全身免疫細胞

2018/08/18/記者李林璦編譯

cancer-cell

近日,賓州大學(University of Pennsylvania)的研究人員發現,癌細胞可以穩坐腫瘤之中,逃脫免疫系統的攻擊,是由於黑色素瘤癌細胞會釋放帶有PD-L1的胞外泌體(Exosomes),PD-L1會抑制T細胞功能及促進腫瘤細胞生長。研究結果發表在《Nature》。

以往認為T細胞只有進入腫瘤內部,才會被癌細胞抑制,由於先前認為腫瘤細胞會在其表面呈現 PD-L1 ,透過與 T 細胞上的 PD-1結合,抑制了T細胞的增殖與減少細胞因子的產生,進而抑制免疫系統的活化。因此PD-1抑制劑作為治療癌症的分子藥物具有很好的前景,但也逐漸發現此療法並不是所有人都有效,例如Pembrolizumab,其在黑色素瘤中僅有33%有效,在其他腫瘤中則僅有10-30%有效,並且須承受治療之副作用。

然而此研究發現,腫瘤內的癌細胞會產生攜帶壓制T細胞活性的PD-L1的胞外泌體,從腫瘤組織中經由血液直接散播到全身各處,對人體的免疫系統進行打擊和壓制,甚至導致抗癌藥物PD-1抑制劑無效,恐怕是造成癌症患者免疫力低下的原因之一,也可能可以解釋為什麼PD-1抑制劑對70%轉移性黑色素瘤患者無效。

胞外泌體為一種細胞分泌至胞外的微小囊胞 (vesicles),由雙層脂膜 (lipid bilayer) 所組成,其中可攜帶許多信號分子,可進入到血液中進行長距離的運輸,來達到細胞組織間系統性溝通和訊息轉移的功能。近年來,癌症exosomes被發掘俱有重要腫瘤進程的角色,特別在癌症轉移時對於免疫發炎反應、前轉移微環境 (pre-metastatic niche)、癌症轉移趨性(organotropism)等扮演關鍵性的角色。

研究人員從幾種黑色素瘤細胞株中分離得到了胞外泌體,發現胞外泌體中竟然也有抑制T細胞活性的PD-L1,並在Western blot實驗中也證實了這一結果,而且發現那些轉移黑色素瘤來源的胞外泌體中,PD-L1含量比原位高。顯微鏡觀察和ELISA實驗也證實了,胞外泌體中的PD-L1與癌細胞表面的PD-L1具有同樣的結構,也能結合T細胞上的PD-1。

不過培養皿畢竟和體內環境有所差別,研究人員接著在小鼠身上驗證了這一現象。研究人員在裸鼠體內接種了人類黑色素瘤,接著從小鼠血液中收集胞外泌體,並以ELISA檢測PD-L1,而且發現循環中胞外泌體PD-L1的水平與腫瘤大小呈正相關。

接著研究人員從黑色素瘤病人身上取血液樣本進行了檢測,再次證明患者血液中存在著含有高含量PD-L1的胞外泌體,尤其是轉移性黑色素瘤病人的血液中的胞外泌體,其PD-L1含量明顯高於健康人。

那麼這些攜帶PD-L1的胞外泌體是不是真如研究人員所想的那樣,能隨著血液循環抑制全身的T細胞的功能呢?

研究人員首先使用顯微鏡觀察腫瘤胞外泌體和CD8+T細胞的相互作用。發現其中存在很強的相互作用。而且那些之前經過IFN-γ治療,PD-L1含量更高的患者其胞外泌體與T細胞的作用則會更強。

接下來,研究人員選擇了一種不表達PD-L1與其它免疫抑制蛋白的黑色素瘤細胞株——MLE624,從中分離出胞外泌體,研究了它們與T細胞的作用,並與同樣由MLE624產生,人工導入抗PD-L1的胞外泌體進行對比。

結果顯示導入了PD-L1的胞外泌體抑制了CD8+T細胞的增殖,並減弱了它分泌細胞因子和殺傷腫瘤細胞的能力。而使用攜帶抗PD-L1抗體的人工胞外泌體進行前處理,則能阻斷這一過程。

有細胞實驗的優異結果後,研究人員又在小鼠中進行了體內實驗。研究人員先向小鼠體內接種了鼠黑色素瘤細胞B16-F10,之後給小鼠注射攜帶PD-L1的胞外泌體。

研究人員發現,攜帶PD-L1的胞外泌體促進了腫瘤生長,還發現攜帶PD-L1的胞外泌體使腫瘤中浸潤的T細胞減少了,甚至在脾和淋巴結這兩個免疫系統大本營中發現其T細胞也減少了,表示攜帶PD-L1的胞外泌體不僅可以抑制腫瘤中的T細胞,甚至連免疫系統中的T細胞也會被抑制。

有如此驚人的發現後,研究人員接著觀察進行藥物治療的患者其PD-L1的含量,研究人員在44個使用Keytruda治療的患者中進行了研究,發現在對治療有反應的21個患者中,治療前的血液胞外泌體PD-L1水平明顯低於另外23個對治療沒有反應的患者。預後上,也是血液外泌體PD-L1水平低的患者較好。相反的是,那些對治療反應較好的患者,在接受Keytruda治療後,血液中胞外泌體PD-L1水平竟然升高了。

在未來,研究人員希望可以把癌症視為像糖尿病這樣的慢性病,正如糖尿病患者使用血糖儀來測量血糖一樣,監測循環胞外泌體的PD-L1和其他生物標誌物也有可能成為臨床醫生和癌症患者預測和觀察治療效果的一種方式。這將是邁向精準化和個人化醫療的一步。

 

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