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《Science》利用CRISPR技術建立遺傳條碼 紀錄每個細胞的生命履歷

2018/08/19//彭梓涵

《Science》利用CRISPR技術 建立遺傳條碼紀錄每個細胞的生命履歷。(圖片來源:Wyss Institute at Harvard University)

《Science》利用CRISPR技術建立遺傳條,碼紀錄每個細胞的生命履歷。(圖片來源:Wyss Institute at Harvard University)

哈佛醫學院威斯研究所(HMS)使用一種hgRNA-Cas9系統,建立遺傳條碼(genetic barcodes)紀錄發育中小鼠細胞分裂的過程,這種方法能使科學家確定不同細胞出現的位置和時間,以及不同細胞類型之間的密切關係,未來有潛力了解人類從受精卵到成年人的旅程。此研究日前已發表於《Science》期刊上。

人類以單個細胞的形式開始,細胞分裂形成兩個,四個,然後是八個細胞,一直到構成新生兒的約260億個細胞。追踪這些260億個細胞是如何以及何時從一個受精卵中產生的,是發育生物學的一大挑戰,這個領域的研究到目前為止只能捕獲和分析發育過程的「快照」。

現在,由HMS的科學家們開發的一種新方法,將這項一秒瞬間的任務帶入了可能性的範圍,使用不斷發展的遺傳條碼,記錄發育中小鼠的細胞分裂過程,從而實現每一种血統,追溯至它的單細胞來源。

遺傳條碼的概念是使用特殊類型的DNA序列創建的,此序列由一種稱為歸巢指導RNA(homing guild, hgRNA)的修飾RNA分子編碼,可以產生比經典sgRNA(single guide RNAs)更大的突變體多樣性。

研究團隊設計hgRNA分子使得當存在Cas9(CRISPR-Cas9)時,hgRNA將引導Cas9至其基因組中的其自身hgRNA序列,然後Cas9進行剪切。

當細胞修復切割時,它可以在hgRNA序列中引入基因突變,其隨著時間累積以產生獨特的條碼。

研究人員創立一種「原源種小鼠」(founder mouse)在小鼠體內實施hgRNA-Cas9系統,此小鼠的基因組中分散60種不同的hgRNA序列。然後,他們用Cas9蛋白的小鼠與原源種小鼠雜交,其受精後hgRNA序列開始切割和突變。

隨著小鼠的發育,每個細胞都從其親本細胞中繼承hgRNA序列突變,並產生數百個突變等位基因,再透過比較來追蹤不同細胞之間的關係,建立獨特的條碼,然後其不斷傳遞給後代細胞,構成小鼠約100億個細胞的完整發育譜系。

這種方法能夠進入生物模型的發育階段,並從那裡建立一個完整的譜系樹,一直到它的單細胞階段,並隨著時間的推移能夠連續記錄細胞。

HMS的研究人員表示,「這是一個浩大的目標,研究人員專注於改善細胞發育的圖譜建立,需要很多實驗室的合作投入才能實現,未來還能應用於疾病的模型,提供疾病與癌症出現的見解。」

此研究目前也得到了美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)和國家情報高級研究項目活動(IARPA)的支持。

 

 

資料來源: Developmental barcoding of whole mouse via homing CRISPR

http://science.sciencemag.org/content/early/2018/08/08/science.aat9804

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