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首件人體內基因編輯臨床試驗結果公布

Sangamo基因編輯療法 MPS II臨床結果樂觀

2018/09/06/記者 李林璦 編譯

Sangamo基因編輯療法 MPS II臨床結果樂觀(圖片來源:網路)

Sangamo基因編輯療法 MPS II臨床結果樂觀(圖片來源:網路)

今(6) Sangamo Therapeutics為一專注於基因編輯之生物製藥公司,宣布其治療第二型黏多醣症(Mucopolysaccharidosis II, MPS II)的鋅指核酸酶(Zinc-finger nuclease, ZFN)基因編輯療法SB-913的1/2期臨床試驗結果極有收穫,其診斷指標尿液黏多醣含量在用藥16周後降低。此結果於2018先天性代謝異常研討會上(Study of Inborn Errors of Metabolism, SSIEM)發表。

MPS II 是一種性聯隱性遺傳疾病,由iduronate sulfatase (IDS)酵素的基因缺陷造成,IDS酵素位於X染色體上,因此該疾病好發於男性。IDS酵素是能分解與再利用葡胺聚醣(Glycosaminoglycans, GAGs)的溶酶體酵素,而主要針對heparan sulfate和dermatan sulfate此兩種類別來分解,缺乏此酵素會導致溶酶體內GAGs積聚,造成骨骼異常、心臟瓣膜異常、呼吸道阻塞和器官腫大,病情嚴重的患者會出現認知障礙,通常在青春期死亡。

目前MPS II的發病率約為每十萬名男嬰中有0.6-1.3例,通常是以靜脈輸液進行酵素替代療法(Enzyme replacement therapy, ERT),但此療法須終生每周輸液一次,且未被證明可治療MPS II的神經症狀,因此急需新療法來緩解此疾病。

由Sangamo開發的SB-913可透過ZFN基因組編輯技術,將IDS基因插入到肝細胞DNA的精確位置中,使患者的肝臟能夠持續穩定地提供IDS酵素,藉此治療MPS II。SB-913是單次靜脈注射的AAV6載體,內含ZFN與IDS基因拷貝。ZFN被設計為僅能被肝細胞解鎖的模式,一旦進入肝細胞,ZFN就會與白蛋白基因內的特定位置進行識別、結合並切割DNA。Sangamo的研究人員表示,利用細胞自然的DNA修復過程,肝細胞可以將IDS基因插入到特定位點,並在白蛋白啟動子的驅使下,IDS基因會表達IDS酵素,並被組織和細胞吸收,從而分解GAGs。

CHAMPIONS研究為此臨床研究之名稱,該研究首次在人體中對體內基因組編輯療法進行評估。該臨床試驗期達36個月,期間評估三種不同劑量的SB-913療法的安全性和有效性。每個治療組的受試者為2名,患者在接受SB-913治療的同時每週持續接受ERT療法。今發表包含低劑量組和中劑量組的早期安全性和有效性的結果,結果顯示,中劑量組在給藥後16周時,尿液中的總GAGs降低51%、heparan sulfate降低61% 和dermatan sulfate降低了32%。

但是,在接受治療前和接受SB-913治療第16周後,血中IDS酵素的活性始終低於目前能檢測到的最低濃度。

該研究計畫的主持人Joseph Muenzer博士表示,在MPS II的治療中,我們知道當IDS酵素通過靜脈直接注射時,它會迅速被細胞攝取並分解儲存的GAGs,所以我們假設就算非常少量的IDS若能連續分泌到血液中,也能夠減少GAGs,在CHAMPIONS研究中,中劑量組觀察到的結果令人振奮。期盼能為MPS II患者和其他基因遺傳疾病帶來長足的醫學進展。

參考資料:

https://www.biospace.com/article/releases/sangamo-announces-16-week-clinical-results-including-reductions-in-glycosaminoglycans-in-phase-1-2-trial-evaluating-sb-913-a-zinc-finger-nuclease-genome-editing-treatment-for-mps-ii-hunter-syndrome-/

https://mp.weixin.qq.com/s/hyKYR_CJ68Tfnt-d3TN9fQ

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