2016年02月18日 星期四 23:57:08

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Industry Survey | 產業調查 2018年 Vol.56

NASH病情全球拉警報 近50個臨床藥物搶攻200億美元市場

撰文/鄔麗.巴旺

肝病另一個隱形殺手――非酒精性脂肪肝炎(NASH),近幾年來狼煙四起,新興生物技術公司或藥廠紛紛加入征戰。截至今年5月,近50個藥物處於臨床實驗。NASH病情全球拉警報,臺灣盛行率已達11.4~4 1%,估計全球2017~2025年間的市場年複合增長率將達到驚人的46.1%,到2025年將達206.76億美元。但致病機制仍不明確,迄今尚未有FDA批准用於治療NASH的藥物上市。

 

產業調查_NASH

在NASH 藥物上市之前,減肥、控制飲食、合理健身等健康的生活方式可能會是更好的選擇。

 

自2013底起,Gilead 接連推出一系列C肝治療「神藥」,包括C肝基因型第二型全口服藥Sovaldi、C肝基因型第一型的Harvoni、以及適用C肝所有基因型的Epclusa,治癒率皆高達99%,人類對抗C肝的戰爭幾乎宣告平息。

隨著近期於香港無盈利成功掛牌的中國歌禮製藥(Ascletis Pharma),標榜本土開發、價格親民的C肝藥物中國藥證可望年底到手,全球C肝藥物市場江山即將土洋割據的態勢也已然形成。

不過,藥物開發商永遠能找到新戰場,除了持續追獵肝癌治療方案之外,肝病的另一個隱形殺手――非酒精性脂肪肝炎(Non-Alcoholic Steatohepatitis, NASH),近幾年來狼煙四起,新興生物技術公司或藥廠紛紛揮旗加入征戰。

今年5月底,美國BioMedtracker報導指出,全球總計有50個NASH藥物處於臨床試驗階段,其中14個藥物處於I期臨床、32個處於II期臨床、4個處於III期臨床(見表一)。但至今,美國FDA尚未正式批准用於治療非酒精性脂肪性肝病的藥物。

再根據公開資料統計,自2015年至2018年初,非酒精性脂肪肝炎大玩家們為了組建NASH產品線而產生的交易多達近10起,近半數交易總額皆超過4億美金以上。(參見表二)

 

NASH病情全球拉警報

其實,一直到80年代,非酒精性脂肪肝疾病(Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)才被認為是一種獨立的疾病。因為研究人員發現,非酒精引起的脂肪肝同樣有可能導致嚴重的後果。

NAFLD主要包括單純性脂肪肝、NASH及肝硬化。其主要病因與肥胖、糖尿病密切相關,遺傳、營養失調和環境也是重要因素。

大約有30%的NAFLD患者的肝臟會出現炎症,形成NASH。而大約20%的NASH患者的病情的病情則會繼續進展,形成比較嚴重的肝纖維化,進而有可能進展為嚴重影響肝功能的肝硬化或肝癌。

過去幾十年間,NAFLD的發病率在相應地飛速升高。這一種常見的肝臟疾病已影響著全球1/4人的健康。

統計資料顯示,全球NASH發病率已達到了3%~5%。全球範圍內NAFLD的流行率預計將在2015~2030年間增加63%。

其中,已開發國家成年人NAFLD發生率為20%~ 30%,美國NAFLD的發病率已經占總人口的10~46%,由於部分人沒有足夠重視,導致NAFLD群體中10%~20%的成年人罹患NASH。

亞太地區NAFLD的盛行率約有5-30%;一項日本的研究指出,在過去12年來,日本NAFLD的盛行率增加了2.4倍。

在臺灣,根據臺大醫院高嘉宏於2012年一份研究報告顯示,NAFLD的盛行率約為11.4-41%,而其中的高危險群包括計程車司機有6.4%,健康的肥胖者有80%。在青少年族群中,正常體重者盛行率有16%,體重過重者有50.5%,肥胖者有63.5%。

NAFLD成為西方發達國家最常見的肝病。2016年4月,歐洲肝病學會年會正式發佈歐盟國家首部《非酒精性脂肪性肝病診療指南》。該指南將其定義為與胰島素抵抗相關的肝臟脂肪過度蓄積,進一步引發炎症及肝臟細胞損傷。

2016年12月2日,中國也發佈了《非酒精性脂肪性肝病臨床路徑(2016年版)》,旨在重視和提高臨床治療方案及實施效果,進一步增強對NAFLD的認識和管理意識。

 

致病機制雖不明確 400億市場誘人

然而,即使NASH的發病率已經非常高,但大部分NAFLD患者並不會感受到明顯的症狀。NAFLD的進展也非常緩慢,可能會持續數年甚至數十年,跟高血壓或者糖尿病等其他疾病一樣,是一個緩慢又沉寂的過程。

目前,NAFLD的病理機制研究仍不十分清楚,病理學家也仍然無法確切掌握為何一部分NAFLD患者會進展形成炎症,纖維化以及肝硬化,但另一部分患者的疾病卻不會進展。相較於糖尿病和高血壓,已經擁有快速、價格低廉的檢測工具,迄今,NASH也沒有相對簡單的檢測/診斷方法。

科學研究顯示,NAFLD的異質性很強,相關細胞信號通路非常複雜,目前動物模型也無法很好的類比人類的疾病特徵,疾病的檢測也非常困難,這些障礙都給藥物的研發帶來相對的困難。

但從開發機會而言,龐大的未滿足醫療市場,加上NASH的高風險疾病率,又在病理過程上與一些疾病存在部分重合,正好提供了多家崛起的新創生技研發型公司有許多測試與開發的空間和機會。

調研機構ResearchAndMarkets曾發佈報告指出,NASH市場在2016年為7.29億美元,預計到2025年將達206.76億美元,2017~2025年間的年複合增長率將達到驚人的46.1%。

《Nature》雜誌2017年一篇文章指出,NASH已成為繼慢性C型肝炎之後,美國肝臟移植的第二大常見原因。至2030年,NASH還將超過B型肝炎,甚至成為世界範圍內肝臟移植的頭號致因,全球NAFLD潛在市場規模更將高達400億美元。

而這還不包括NASH過程中進一步增加肝硬化、終末期肝病和肝細胞癌發病率,所產生加重對國家醫療費用的負擔。

僅這些數字,就足夠吸引眾多製藥開發公司投入。

 

藥物開發誰先馳得點?

一般可把NAFLD領域的藥物大致分為四類。一是標靶過量脂肪引起的代謝壓力;二是專注發炎過程及抑制細胞死亡;三是抗纖維化類的藥物;四是能夠抑制腸內脂肪吸收,或者靶向腸道菌相關的炎症的藥物。

這些藥物具有不同的作用機制,且通常針對疾病的不同階段。目前,因為NASH藥物仍未有針對此類疾病的治療藥物,FDA和國際積極開發相關新藥的藥廠包括Gilead、Conatus、Intercept、Galectin Therapeutics、Raptor、法國Genfit SA與以色列Galmed等積極投入的公司,正致力從臨床試驗中尋找NASH及其相關肝病具臨床意義的終點(Endpoint),以指導藥物的研發。

因此,業界人士樂觀表示,這些來自不同製藥公司的藥物都是很有希望的。「任何能成功逆轉肝硬化或抗纖維化的藥物,將可媲美史他汀類(Statins) 藥物。」

美國有分析師認為,以臨床進展速度(Time to Market)而言,最有希望首先進入市場的是Elafibranor和Ocaliva。不過,究竟誰能先馳得點?

 

PPAR促效劑療效 未達顯著差異?

Elafibranor (GFT505)為法國的Genfit (Otcmkts : Gnftf)新藥公司所開發,是為了治療心血管代謝疾病,包括糖尿病、胰島素抵抗、血脂異常以及NAFLD等,被定位為治療NASH的首創藥物,預期能逆轉NASH,並穩定肝纖維化的發展,並在2014年被FDA授予NASH治療快速通道認定。

臨床II期研究中,總計共274名患者參與的GFT505,試驗結果資料顯示GFT505在肝臟脂肪減少和纖維化穩定等關鍵指標項目,並未能達到與對照組有顯著性差異。

Genfit公司認為,II期臨床未能獲得理想結果,可歸咎於志願者招募策略失誤和研究地點過多所造成,雖然,Genfit再接再厲展開GFT505臨床II期研究以確定療效,還同時進行一項名為Resolve-It的III期臨床研究,希望能在2020年獲得有條件的上市批准。不過,自2017年8月以來,該公司股價表現一直未有起色,低於S&P500標準12.57%以下。

Elafibranor是一種過氧化物酶體增殖物啟動受體(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR)促效劑。PPAR是一組轉錄因子,可調節細胞的分化、發育和碳水化合物、脂肪和蛋白質的代謝。

這一類機制藥物的玩家,還有法國的Inventiva,儘管在治療NASH的競賽中已落後於Genfit,但其擁有的新一代panPPAR促效劑Lanifibror,因為對所有PPAR異構體均有活性,而Elafibranor只啟動α和β異構體,因而被認為其治療方法更全面,在I期和IIa期研究中,Lanifibranol也已經證明了安全性和有效性。

 

>>本文節錄於《環球生技月刊》Vol. 56

 

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