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2018諾貝爾化學獎 馴服演化的力量

2018/10/04/薛瀹熢 編譯

2018諾貝爾化學獎得獎者 左起George P. Smith、Frances H. Arnold以及Gregory P. Winter (圖片來源: 網路)

2018諾貝爾化學獎得獎者 左起George P. Smith、Frances H. Arnold以及Gregory P. Winter (圖片來源: 網路)

今年的諾貝爾化學獎頒給了酵素定向演化(directed evolution)的發明人Frances H. Arnold,以及抗體既抗生素嗜菌體表達技術(phage display of peptides and antibiotics)發明人George P. Smith和英國科學家Gregory P. Winter。透過定向演化,人類有可能利用演化的力量來研發所需的蛋白質或藥物,嗜菌體展示技術則使大規模篩選特定抗體成為可能,並應用於定向演化中。

「今年的化學獎將授予演化應用的革命」諾貝爾化學委員會主席Claes Gustafsson表示。「獲獎者將達爾文的所提出的天演化應用於試管中,並利用這種方法開發新型分子或藥物,為人類帶來最大利益。」

利用定向演化,科學家可以製造有能力催化那些自然界中並不存在的反應的酵素。1990年時,Arnold想做出一種可以在有機溶液中將牛奶的酪蛋白降解的酵素,然而她不是透過人工手動來慢慢調整subtilisin E這個酵素,而是利用了一種更加「自然」的方法。

Arnold的洞見在於「世界上最獨特的分子都是在自然界中生成的,而不是化學家做出來的。」弗雷德哈欽森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的微生物學家Jesse Bloom說道。「生物並不是利用我們化學課中所學到的方法來製作這些分子,它們用的是演化的力量。」

酵素的進化 酵素subtilisin E(左圖為正面,右圖為反面)這種酵素可以在洗衣劑中找到,用來幫助胜肽的降解。Frances Arnold實驗室的定向演化改動了其中的八個胺基酸(藍色),增強了這種酵素的熱穩定性。圖中灰色的部分為皆在酵素上的胜肽。 (圖片來源: ScienceNews)

酵素的進化 酵素subtilisin E(左圖為正面,右圖為反面)這種酵素可以在洗衣劑中找到,用來幫助胜肽的降解。Frances Arnold實驗室的定向演化改動了其中的八個胺基酸(藍色),增強了這種酵素的熱穩定性。圖中灰色的部分為接在酵素上的胜肽。 (圖片來源: ScienceNews)

Arnold首先在subtilisin E的基因上做了各種不同的突變,接著將這些基因導入細菌之中,細菌將導入突變的酵素合成出來後,再篩選出那些可以有效在有機溶液中完成酪蛋白降解的突變。效果最好的酵素被篩選出來的酵素再進一步重複突變、優化,直到想要的蛋白質完成為止。最終,Arnold成功篩選出了一個極度有效率的酵素。

這種模仿大自然的演化過程的技術就稱為「定向演化」。只不過略為不同的是,這種演化的過程要比大自然本身快上千倍。現在科學家利用這種技術來製造新藥以及製造綠色生物燃料。Arnold的實驗室也利用定向演化來試著製造那些在自然界中不存在的化學鍵結,像是碳-矽鍵(Directed evolution of cytochrome c for carbon–silicon bond formation Bringing silicon to life)。在這些工作中,Arnold教授也發現了一個重要的規律:一些有利突變可以發生在遠離酵素活性中心的位置,很難通過常規計算方法進行預測。

「實至名歸!」倫敦大學學院生化工程師Paul Dalby說道。「蛋白質工程學領域絕對站在他們所建立起的基礎上。」

 

另一組獲獎者則是因為發明嗜菌體表達(phage display)的分子生產技術獲獎。嗜菌體是一種會感染細菌的病毒,主要由殼層蛋白及內部遺傳物質構成。

George Smith的嗜菌體表達技術可以用來尋找生物分子。(1)首先科學家將基因鑲入嗜菌體的遺傳物質(圖中鑲入的是peptide) (2)製造出在表面表達有蛋白的嗜菌體 (3)再利用抗體或分子釣出可以正確結合的嗜菌體。 (圖片來源: ScienceNews)

George Smith的嗜菌體表達技術可以用來尋找生物分子。(1)首先科學家將基因鑲入嗜菌體的遺傳物質(圖中鑲入的是peptide) (2)製造出在表面表達有蛋白的嗜菌體 (3)再利用抗體或分子釣出可以正確結合的嗜菌體。 (圖片來源: ScienceNews)

1980年時,Smith想到可以利用將基因插入嗜菌體DNA來使想要的蛋白質表達於嗜菌體表面。他最初的動機是希望可以識別什麼樣的基因會表達什麼樣的蛋白質,Smith認為研究者可以把嗜菌體有表達蛋白質的部分取下來研究什麼樣的基因製造什麼樣的蛋白。1985年,Smith利用嗜菌體搭載小片段的蛋白質 – 胜肽(peptide),接著利用分子結合的技術來釣出表達有胜肽的嗜菌體。後來,這種操作DNA的方法成了嗜菌體表達技術的基礎,其他的研究者也開始利用嗜菌體來表現其他的生物分子,比如抗體。

我們的身體天生就會製造上千種不同的抗體來對抗細菌以及病毒,用來幫助我們的免疫系統攻擊這些外來的入侵者。可是現在的科學家想要的不僅於此,它們還想利用抗體來治療各種不同的疾病。1990年時,Winter利用嗜菌體表達技術在嗜菌體上表現了抗體的一部份,希望這部分抗體可以與分子phOx結合。Winter接著便利用phOx,從400萬種嗜菌體裡釣出能夠成功結合的抗體。

為了保證抗體擁有最佳的結合效果,Winter利用了和Arnold的定向演化類似的方法,Winter先創造了一個利用基因工程技術表達了數十億種不同抗體的嗜菌體庫,再從這個嗜菌體庫裡利用想要的分子來釣出需要的抗體,Winter還設計了抗體攜帶病毒(antibody-toting viruses),用來更好的篩選抗體。

後來,Winter與他的同事利用了這種「適者生存(survival-of-the-fittest-phage)」成功製造出自體免疫疾病抗體阿達木單抗(adalimumab),阿達木單抗上市藥名Humira,於2002年被批准用於治療類風濕性關節炎,現在也用於治療牛皮癬和炎症性腸病。

「嗜菌體表達是一種非常有用的技術。」阿爾伯特愛因斯坦醫學院(Albert Einstein College of Medicine)的生物化學家Jonathan Lai說。他將嗜菌體表達技術用於疫苗的開發。嗜菌體表達技術也被用於自體免疫疾病以及癌症藥物的開發。

 

定向演化及嗜菌體表達技術「非常好的展示了對於自然如何運作的基礎科學研究如何引導科技醫藥上的偉大突破。」普通醫學國立科學院院長(National Institute of General Medical Sciences) Jon Lorsch說。

這些技術可以用來創造那些從未發現或者從未有人想過的分子,美國化學學會會長Peter Dorhout說到,「這是人類技術充滿未來的最前延。」

 

參考資料:

https://www.sciencenews.org/article/speeding-evolution-create-useful-proteins-wins-chemistry-nobel?tgt=nr

http://www.sciencemag.org/news/2018/10/revolution-based-evolution-honored-chemistry-nobel

文章分類 全球新聞

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