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《Cell》拓撲工程: 翻轉視紫紅素結構域 發現新功能

2018/10/20彭梓涵編譯

藍色燈泡代表正常方向的通道視紫紅質蛋白。藍光“打開”這些蛋白質,激活神經元。當一種新的蛋白質(紫色)融合到這個視蛋白上時,它的方向翻轉(紅燈泡)。然後它被紅光激活並充當神經元抑製劑。(圖片來源:Howard Hughes Medical Institute)

藍色燈泡代表正常方向的通道視紫紅質蛋白。藍光打開這些蛋白質,激活神經元。當新的蛋白質(紫色)融合到這個視蛋白上時,它的方向翻轉(紅燈泡)。然後它被紅光激活並充當神經元抑製劑。(圖片來源:Howard Hughes Medical Institute)

來自霍華德休斯醫學研究所(HHMI)和其他機構的研究團隊發現一種新的拓撲工程(topological engineering)方法,透過細胞膜中的蛋白質倒置,使光遺傳學(optogenetics)的蛋白質-視紫紅素(rhodopsins)具有新的功能。這種光操作神經元的技術,可以幫助研究人員剖析大腦迴路並研究治療帕金森氏症的神經科學。相關研究日前已發表於《Cell》期刊上。

使用光敏蛋白(light-sensitive proteins)控制個體腦細胞已被證明是探測大腦復雜性的有力工具。隨著神經科學的這一分支不斷擴大,對各種蛋白質工具的需求也在增加。

目前科學家們已經有兩種主要的方法來尋找光遺傳學的新蛋白質。一種是通過基因組來挖掘自然界中的未被發現的新蛋白質。另一種是透過逐步地突變蛋白質,直到它們具有所需的特徵。每種方法都具有優勢,但也限制了其提供神經科學家日益精確的實驗所需的特徵能力。

受到進化的啟發,研究團隊開發了一種用於設計新視紫紅質的補充技術。除了突變之外,當蛋白質通過重組發生變化時,在自然界中出現蛋白質多樣性- 通過基因的重組將蛋白質結構域與不同的功能結合起來。科學家認為重組對於蛋白質子集的出現至關重要,這些蛋白質通過進化改變了它們在細胞膜中的定向。

即使翻轉蛋白質存在於自然界中,一般認為工程化蛋白可能存在許多問題。由於蛋白質的形狀因其在膜上的定向而精細調整,當研究人員試圖在實驗室中改變它們時,它們通常不能形成具有功能性蛋白質。

(圖片來源:Cell)

(圖片來源:Cell)

研究人員在視紫紅素的N-末端結構域一個名為FLInChR(ChR的全長反轉)重組來反轉轉移膜蛋白,逆轉了陽離子流量,產生了新的有效的抑制功能。

研究團隊資深小組組長Joshua Dudman表示,此研究不僅可以改變蛋白質的方向,而且還發現新的視紫紅質具有獨特而有用的新功能,我們希望創造新的工具,以便我們可以做任何夢寐以求的實驗,能夠使光遺傳學工具包多樣化是繼續推動神經科學向前發展的關鍵因素。

 

資料來院:

Expanding the Optogenetics Toolkit by Topological Inversion of Rhodopsins

Expanding the optogenetics toolkit

 

 

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