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Quartet Medicine從失敗的止痛藥中 發現新的治療途徑

2018/11/20彭梓涵編譯

Quartet Medicine從失敗的止痛藥灰燼中 發現一條新的治療途徑。(圖片來源:網路)

Quartet Medicine從失敗的止痛藥灰燼中 發現一條新的治療途徑。(圖片來源:網路)

日前《Nature》發表一篇研究證實BH4可以作為一種體內免疫恆溫器,以提高和降低T細胞的活動水平。過去BH4曾被證實是神經病理性和炎性敏感的疼痛調控因子,並由Quartet Medicine公司開發抑制BH4慢性疼痛的新藥,雖然最終以失敗收場,但近日科學家新的研究證實,BH4新的治療途徑能夠調控自身免疫和癌症中的T細胞增生。

2006年波士頓兒童醫院疼痛研究員Clifford Woolf在《Nature Medicine》上發表的文章證實蛋白質四氫生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4) 是神經病理性和炎性疼痛敏感性的疼痛調控的重要調節因子。並進一步描述BH4 從頭合成的機制與不同疼痛敏感度的遺傳學有關。

幾乎同一時期,另一批由化學家Kai Johnsson博士在《Nature Chemical Biology》與《Science》發表的論文證實許多磺胺類藥物的關鍵脱靶靶點是墨蝶呤還原酶(sepiapterin reductase,SPR),它是BH4全新合成通路中的最後一個酶。

基於這些發現,2013年,Woolf和Kai,做了幾次化合物庫的篩選,找到一批全新的非磺胺類藥物,隨即共同創建Quartet Medicine,並認為掌握了非麻醉性疼痛的關鍵緩解方法。

隨後Quartet Medicine開始進行3輪募資,參與者不乏諾華(Novartis)和輝瑞(Pfizer)的企業風投部門。以及Partners Innovation Fund(PIF)和Remeditex Ventures。

歷時3年將研究轉化為臨床驗證,2017年8月Quartet發現了一些令人不安的結果,在為期28天的毒理測試,結果發現毒性徵兆與靶點有關,雖然Quarte立即評估了備用的化學手段以解決毒性問題,但最後結論認為技術上能達到成功的可能性太低。

由於可動用的資金已剩不多,3個月後Quartet宣布,為這個曾經被認為可以緩解神經疼痛的解案,黯淡的關上大門。

然而,現在,關於BH4新的發現可能會重新引起科學家對他機制途徑的興趣,並可能對治療自身免疫和癌症產生的影響。

建立在失敗的基礎上

日前發表於《Nature》期刊上,由Woolf和他在波士頓兒童醫院的團隊,以及維也納分子生物技術研究所(IMBA)的免疫學家,將「BH4拆開,重新開始」發現BH4還可以作為一種體內免疫恆溫器,以提高和降低T細胞的活動水平。

在自身免疫性疾病和人類細胞系的動物模型中,研究人員發現GTP cyclohydrolase 1的遺傳失活和抑制SPR嚴慧重損害成熟小鼠和人類T細胞的增生,並且發現活化T細胞中BH4的產生與鐵代謝和線粒體生物能學的改變有關。

另外也證實在癌症的情況下,該研究顯示腫瘤產生的代謝物會阻斷BH4,BH4體內合成若被阻斷,會影響T細胞介導的自身免疫和過敏性炎症在癌症模型中,研究人員也進一步透過GCH1過表達增強BH4水平,增強T細胞反應,並增加抗腫瘤活性。

研究團隊也開發一種有效的SPR結抗劑,數據揭示了GCH1,SPR及其下游代謝產物BH4作為T細胞生物學的關鍵調節因子,可以很容易地控制其阻斷自身免疫或增強抗癌免疫力。

BH4抑製劑的初始目標將擴展到免疫相關疾病,包括接觸性皮炎,牛皮癬,系統性紅斑狼瘡,多發性硬化症和炎性腸病,以及癌症。

該團隊正在探索BH4化合物以增加治療癌症患者的,希望有朝一日可以單獨使用或與其他,如免疫檢查點抑製劑療法聯合使用。

Woolf表示,「我是一名神經生物學家,從沒想過要從事免疫學工作。但是現在,我想我們都試圖避免將自己鎖定在孤島中。」

 

資料來源:

The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer

Binary therapeutic potential of BH4 – controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer

 

 

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