2016年02月18日 星期四 23:57:08

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阿茲海默症APP蛋白的大量變異

《Nature》指標性研究:大腦神經細胞可重組本身DNA

薛瀹熢 編譯

健康(右)與阿茲海默病人(左)的腦部掃描 (圖片來源: sciencemag)

健康(左)與阿茲海默病人(右)的腦部掃描 (圖片來源: sciencemag)

近(21)日發表於《Nature》的研究發現,大腦中的神經細胞具有重組自己基因的能力,根據此一結果,研究團隊檢視了可能導致阿茲海默症的APP基因,發現APP在腦中存在數千種不同的基因變體。此研究結果擴展了人們對於腦部的認知,也促進了對阿茲海默症的理解。

科學家最初於1970年時發現身體裡的某些細胞有能力重組編輯自身的DNA。有些免疫細胞修剪自身能夠用於偵測的蛋白質DNA,創造出不同的變異以優化其功能。舉例來說,我們體內的B細胞就可以利用這種方法創造出數以兆計的抗體種類,對抗各式各樣的細菌、病毒、以及其他有害物質。

科學家在人類的腦中看到了類似效應「Somatic recombination」的線索。人腦的神經細胞基因時常與體細胞非常不同,神經細胞有可能擁有更多的DNA或是不同的基因序列。

為了得到Somatic recombination的確切證據,加州Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute的科學家Jerold Chun與他的研究團隊分析了來自六個健康老者所捐贈的腦部神經細胞樣本,以及七名患有非遺傳性阿茲海默症患者的樣本。他們分析了不同族群中可能造成阿茲海默症的amyloid precursor protein (APP)蛋白的基因型。研究人員認為APP會時一個很好的研究對象,因為阿茲海默症的報告中時常會出現APP的多序列重複,而這可能源自於神經細胞的Somatic recombination。

他們的研究揭示了驚人的結果,神經細胞所攜帶的APP變異並不僅僅只有一兩種,而是高達數千種!這些變異中包含了點突變、片段缺失等,而在阿茲海默症病患裡,APP的變異要比健康的人要高出六倍,這些患者的基因樣本中甚至出現了11種罕見遺傳性阿茲海默症的基因型突變,這些突變在健康的人身上都沒有。

Chun假設「神經細胞並不按照一套一成不變的藍圖工作一輩子,而有能力改變藍圖中所記載的訊息。」這樣的Somatic recombination有可能幫助神經細胞製造各種不同的APP蛋白,以增強腦部的學習、記憶、以及其他神經功能。然而另一方面,這種能力在某些人的身上也有可能誘發了阿茲海默症的發生,錯誤的蛋白質被製造,損害了神經細胞的功能。

Chun以及他的團隊認為神經細胞的基因改變有可能是由於一種稱之為反轉錄酶(reverse transcriptase)的蛋白,這種蛋白可以將RNA的逆轉錄為DNA。反轉錄酶有可能將可轉譯為APP蛋白的RNA反轉錄回DNA,這些DNA又接著回流到原本的基因組中。然而反轉錄酶並不是一個精確的蛋白,因此反轉錄出的DNA有可能在轉錄的過程中變異。在HIV病毒的感染中,反轉錄酶的抑制劑可以用於降低病毒的感染率,因此同樣的方法也有可能在阿茲海默症中奏效。不過有些科學家對此假說保持保留的態度,他們認為反轉錄酶假說需要進一步的證據支持,在阿茲海默症的治療上使用反轉錄酶抑制劑可能還言之過早。

Chun與他的團隊尚未在其他的基因上看到類似的Somatic recombination現象,不過來自來自澳洲University of Queensland的分子生物學家Geoffrey Faulkner表示,這種現象在其他的基因中也有可能發生。「這有可能是大腦創造基因多樣性的一個全新機制。」他表示。

「這很有可能是今年最重大的分子生物發現。」Faulkner如此評論。

 

參考資料:

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0718-6

http://www.sciencemag.org/news/2018/11/landmark-study-shows-brain-cells-revamp-their-dna-make-new-proteins-perhaps-sparking

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