2016年02月18日 星期四 23:57:08

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Special Report | 特別企劃 2018年 Vol. 58

肝病權威蘇益仁創立美力齡生醫

啟動臺灣阿茲海默症新藥開發大未來

撰文/薛瀹熢

 

國際肝病權威專家蘇益仁研發的薑黃素衍生藥物,在阿茲海默症動物試驗上展現出優異的效果,獲得了科技部2017年價創計畫2,000萬元的經費支持。近期更進一步成立「美力齡生醫股份有限公司」,且順利完成新臺幣1.22億元募資,引起各界相當矚目。我們特別訪問到這位前疾管局局長,請他娓娓道來甚麼原因,讓他願意親自投身啟動戰臺灣阿茲海默症新藥開發的大未來。

本是肝病權威的蘇益仁教授,研發的薑黃素衍生藥物,在阿茲海默症動物試驗上展現出優異的效果。

本是肝病權威的蘇益仁教授,研發的薑黃素衍生藥物,在阿茲海默症動物試驗上展現出優異的效果。

 


 

 

隨著臺灣社會逐漸邁向高齡化,老年相關疾病也日益開始受到重視。其中,又以神經性退化疾病,阿茲海默症最令人聞之色變。

阿茲海默症又稱為老人失智症,在所有失智症中,阿茲海默症所佔的比例約為60%~70%,隨著疾病進程,阿茲海默症會慢慢惡化,最終導致無法逆轉的神經細胞退化,嚴重者甚至導致死亡。

根據國際失智症協會(ADI) 2017年的資料,全球失智症人口估計近5千萬人,到了2050年,罹患失智症的人口可能突破1億3,150萬人。光是今(2018)年,全球花費在失智症上的照護成本估計就超過1兆美元。

在臺灣,依據依內政部106年所公布的資料,臺灣65歲以上老人共有320萬人。其中罹患失智症的老人約有25萬(包括極輕度及以上的失智症),也就是說,65歲以上的老人每12人即有1位失智症患者;到了80歲以上,每5名老人即有1人罹患失智症。90歲以上,則有接近4成的失智症盛行率,每三人就有超過一人罹患失智症。

因此,隨著高齡化社會的到來,如何有效治療與照護這些伴隨年齡而發生的神經相關疾病,是一個非常重要的當代問題。

但迄今,阿茲海默症並沒有有效的臨床藥物,僅能透過調整飲食、多加運動等方式來有限的延緩病情。因此,微軟創辦人比爾蓋茲,就曾在2017年捐款英國5000萬美元作為阿茲海默症的研究經費。在美國,也有諸如國家衛生研究院(NIH)的神經研究藍圖計畫等,積極發展相關治療方法。

近期,現任南臺科技大學講座教授蘇益仁教授,其所研發的薑黃素衍生藥物,在阿茲海默症動物試驗上展現出優異的效果,更獲得了科技部2017年價創計畫2,000萬的經費支持。2018年,計畫通過科技部審查,出場成立「美力齡生醫股份有限公司」,並完成新臺幣1億2,000萬的募資。

蘇益仁原本是肝病權威專家,在2000年時首次提出B型肝炎病毒的Pre-S蛋白突變與肝癌之間的關聯,更利用這項發現研發出基因突變檢測晶片,可用於肝癌潛在風險因子篩選。這次,卻因為開發阿茲海默症新藥,還因此新創立公司,因而引起各界相當矚目。

我們也特別訪問到這位前疾管局局長蘇益仁,請他娓娓道來甚麼原因讓他如此壯志未已,願意親自投身啟動臺灣阿茲海默症新藥開發的大未來。

 

肝病權威轉戰神經退化疾病

蘇益仁畢業於臺灣大學醫學系,曾獲28屆中華民國十大傑出青年,2003年,擔任疾管局局長,為控制當時SARS疫情的關鍵人物。

蘇教授的研究遍及EB病毒、T細胞淋巴癌,還有肝臟相關疾病。特別是2000年時與當時的博士班學生,現任清華大學副教授的王慧菁共同提出世界首個B肝病毒Pre-S突變與肝癌間關聯性假說。

該假說在當時受到國內許多肝病權威的反駁,沒有人相信,甚至連續三年都申請不到相關研究的國科會經費。然而經美日韓等多國的研究結果,最終證實了Pre-S突變、毛玻璃肝細胞(Ground Glass Hepatocytes, GGH)與肝癌間的關聯。這項研究結果後來開發出Pre-S突變株檢測技術,並於2015年時技轉給普生公司。

相信很多人疑問,蘇益仁肝病研究做得這麼好,怎麼突然就轉進阿茲海默症的研究,還這樣開發出了新藥?

蘇益仁自己也忍不住笑了起來,原來,其實這背後有個他自己的小故事。

當初成大分子醫學研究所剛成立的時候,有段時間他進行疾病的基因記號檢測研究,第一個篩選的疾病正好就是阿茲海默症。當時,他身兼成大醫學院病理科教授兼主任及分子醫學研究所所長,檢測研究的博士負責人就問他要不要自己也測測看?

不測還好,一測竟然發現自己居然有區域多型性載脂蛋白 (ApoE Polymorphism),表示自己在65歲以後,得到阿茲海默症的風險比一般人要更高。因為這個原因,他決心要向這個無藥之症發起挑戰。

事實上,當時的蘇益仁已經看到了薑黃素的潛力,並曾想測試國外薑黃保健食品的臨床功效究竟如何,只是結果被臺灣科技部拒絕。

 

 

疾病研究到深處 許多成因有相通之處

蘇益仁表示,其實阿茲海默症與肝病引起的癌症之因有許多相似的地方,他們其實都是由於錯誤蛋白質的累積而造成細胞的死亡或是癌化。

以前面提到的B肝病毒Pre-S2突變蛋白為例,Pre-S作為前驅因子,一旦出現突變缺損,就會累積在細胞內負責蛋白質合成與物質運輸的內質網裡,引起細胞氧化壓力,損害細胞DNA,同時也會影響內質網的鈣離子調控,誘發細胞中心體合成與複製,使細胞轉變為毛玻璃肝細胞,最後促使小鼠肝細胞癌化。

另一方面,在阿茲海默症裡,隨著人類逐漸老化,細胞內氧化壓力累積,造成蛋白質錯誤,通常細胞會通過細胞自噬(Autophagy)來清除細胞內的錯誤蛋白,然而要是這個過程出了問題,錯誤摺疊的蛋白質與壓力在細胞內累積,最終只會有兩個結果,一個是細胞凋亡(Apoptosis),另一個就是癌化。

「在阿茲海默症裡,細胞選擇了死亡;在肝癌中,細胞選擇轉化為癌症。」蘇益仁說。

蘇益仁表示,阿茲海默症是全球未滿足需求(Unmet Need)藥物,每年患病的人數都以5%的幅度增加。因為缺乏能夠治本的藥物,對於那些出現輕度症狀或僅僅是偵測出阿茲海默症生物記號,神經細胞尚未喪失功能的病患來說,沒有能夠逆轉或治癒這些病人的藥物是非常可惜的。

他更進一步表示,目前市場上的大藥廠對於阿茲海默症的治療研發通常因為先前的失敗而非常卻步。但是他相信,在科學進步的現在,人類對阿茲海默症的了解已經大幅改善,搭配正確的診斷技術,薑黃素衍生藥物絕對有希望前進阿茲海默市場,幫助人類對抗這個可怕的疾病。

 

EMA 阿茲海默新藥開發新規

不過,蘇益仁表示,想要治療阿茲海默症,絕對不是一件簡單的事情,過去有許多大藥廠(MSD (默沙東)、Pfizer (輝瑞)、Eli Lilly、Amgen等)都有興趣開發阿茲海默症的藥物,但最終都以失敗收場。眾多藥廠前仆後繼,投入了數百億的資金,卻只能鎩羽而歸或終止開發計畫,足以證明這個任務的困難。

目前,美國FDA僅核准了5種用於治療阿爾茲海默症的藥物。過去14年裡,更只批准了三種藥物。但這些藥物都只能在一小段時間裡延緩病情,無法真正的治癒阿茲海默症。

「這很有可能是因為我們對阿茲海默症還不夠了解的緣故,或首先是很多臨床試驗所選擇的病患根本是錯誤的。」蘇益仁強調。

蘇益仁表示,過去檢驗阿茲海默症,僅僅只能透過臨床判斷,缺乏診斷用試劑或一個客觀的標準,在這樣的情況下,幾乎有40%的阿茲海默症患者屬於誤診,根本不是阿茲海默症。在選樣錯誤的情況下,臨床試驗想要看到有效的成果自然是非常的困難。

此外,也因為診斷困難,過去臨床試驗只能選用症狀比較明顯的中度或重度的病人,這些病人的神經損傷已經非常嚴重,因此就算藥物本身有用,治療的效果也有限,已經死去的神經細胞是不會再生的。

在此狀況下,2018年2月美國FDA與歐盟EMA公告了全新的阿茲海默症藥物開發指導方針(Guide Line),此指導方針針對過去藥物開發失敗的原因進行討論,並指出新開發的藥物必須要具有生物標記(Biomarker),利用生物標記檢驗配合臨床症狀以更加精準地測試藥物的效果。

並且對於現在市場100多個進入臨床II、III期的阿茲海默症藥物。WHO也要求這些進入臨床試驗,特別是臨床III期的藥物必須增加500個符合最新規定生物標記評估的病例才可以。

 

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