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科學家從頭設計人造IL-2抗癌蛋白 毒性小於天然IL-2

2019/01/14彭梓涵編譯

科學家從頭設計人造IL-2抗癌蛋白 毒性小於天然IL-2。(圖片來源:網路)

科學家從頭設計人造IL-2抗癌蛋白 毒性小於天然IL-2。(圖片來源:網路)

來自華盛頓大學(UV)西雅圖蛋白質設計研究所(IPD)發表在《Nature》的研究指出,他們透過計算程序從頭設計了新的蛋白質Neo-2/15,其模仿關鍵免疫調節介白質素(interleukin-2,IL-2)、IL-15並特異的結合IL-2Rβγc。Neo-2/15在黑素瘤和結腸癌的小鼠模型中具有顯著的治療活性,並且減少毒性和未檢測到免疫原性(immunogenicity)。

對於一些晚期黑色素瘤或腎細胞癌的患者,IL-2可以達到高達7%的治愈率。然而,它的使用是有限的,因為它只能安全​​地給予最健康的患者,並且在專業醫療中心的重症病房中使用。

IL-2通過與細胞表面上的受體結合而在免疫系統中起重要作用。IL-2對細胞行為的影響在很大程度上取決於這些受體相互作用的數量和性質。

天然IL-2可以激活具有負責抗腫瘤活性的β和γ受體的細胞。然而,天然IL-2會優先結合除β受體和γ受體以外的α受體的免疫細胞,這些細胞引起嚴重毒性和免疫抑制等副作用。迄今為止,所有批准的IL-2療法都不幸地優先引起這些脫靶細胞的活化。

因此科學家已經嘗試了30年來改變IL-2藥物以使其更安全和更有效,但由於天然存在的蛋白質往往不是很穩定。

新的免疫治療藥物旨在對抗癌症,同時避免常見的副作用。此圖描繪了紅色的新蛋白質如何僅與β和γ受體結合,而不與具有第三種受體的細胞結合。(圖片來源:西雅圖蛋白質研究所)

新的免疫治療藥物旨在對抗癌症,同時避免常見的副作用。此圖描繪了紅色的新蛋白質如何僅與β和γ受體結合,而不與具有第三種受體的細胞結合。(圖片來源:西雅圖蛋白質研究所)

來自華盛頓大學(UV)西雅圖蛋白質設計研究所(IPD)研究人員,利用計算程式方式,從新設計天然細胞因子結合位點的蛋白質Neoleukin-2/15,其與IL-2受體βγc異二聚體(IL-2Rβγc)結合但不具有IL-2Rα或IL-15Rα的位點結合。

為了設計一種不會引起這些副作用的抗癌蛋白,研究人員使用通訊作者David Baker實驗室自行開發名為Rosetta的計算程序。設計了結構緊湊的蛋白質作為支架好讓βγc異二聚體保持在適當的位置,再優化支架蛋白的氨基酸序列,使這個人造IL-2與天然的只有14%相同的氨基酸序列。

在動物實驗中它與IL-2受體β和γ結合,激活抗癌免疫細胞,並減緩腫瘤生長。由於設計的蛋白質沒有α受體的結合位點,因此有效劑量的Neo-2/15不會引起毒副作用。

IPD生物化學家Daniel-Adriano Silva博士表示,Neo-2/15具有與天然存在的IL-2一樣好或更好的治療特性,且經過設計的Neo-2/15蛋白分子很小、很穩定、毒性小。我們了解它的結構、功能,我們可以繼續改進它,使它更加穩定和活躍。

 

資料來源:

https://youtu.be/n93ZtP7ZY9Y

https://www.nature.com/articles/s41586-018-0830-7

https://www.genengnews.com/news/new-protein-designed-that-mimics-anti-cancer-drug-il-2-without-severe-side-effects/

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