2016年02月18日 星期四 23:57:08

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諾獎得主Allison最新研究: 免疫檢查點VISTA 有機會扭轉癌王胰腺癌治療

諾獎得主Allison最新研究: 免疫檢查點VISTA 有機會扭轉癌王胰腺癌治療。(圖片來源:網路)

諾獎得主Allison最新研究: 免疫檢查點VISTA 有機會扭轉癌王胰腺癌治療。(圖片來源:網路)

由腫瘤學領域的領先研究者Padmanee Sharma和2018年諾貝爾獲獎者Jim Allison領軍發表在《PNAS》最新研究指出,在胰臟導管腺癌(PDAC)中發現腫瘤結構中的基質區域其免疫檢查點蛋白-T細胞活化的V結構域免疫球蛋白抑制因子(VISTA)有高的水平表達,對比PD-1/PD-L1 pathway,有潛力做為免疫治療新靶點。

近年來,免疫檢查點療法(ICT)改變了癌症治療方法;然而,不同腫瘤類型的治療反應並不一致。腫瘤微環境(TME)扮演免疫檢查點療法反應的關鍵角色;因此,了解免疫檢查點療法敏感和免疫檢查點療法抗腫瘤類型之間的免疫浸潤(immune infiltration)差異,將有助於製定有效的治療策略。

胰腺癌是最致命的癌症之一,胰腺癌患者的5年生存率為7%或更低。目前通過阻斷T細胞上的PD-1和CTLA-4來對癌症進行免疫攻擊的免疫檢查點抑製劑對治療胰腺癌是無效的。

因此由MD安德森癌症中心和Padmanee Sharma以及Jim Allison領軍的研究團隊使用Nanostring基因分析、免疫組織化學染色和其他方法來分析許多未經治療的原發性或治療轉移性PDAC病例的免疫細胞浸潤和特徵表達,並與免疫檢查點敏感的黑色素瘤做比較。

黑色素瘤與胰臟癌在腫瘤與基質中免疫浸潤的分布。(圖片來源:PNAS)

黑色素瘤與胰臟癌在腫瘤與基質中腫瘤微環境免疫浸潤的分布。(圖片來源:PNAS)

然而挑選黑色素瘤是因為腫瘤結構的差異影響,胰腺癌的腫瘤結構屬於基質高密度的組成,由非惡性細胞構成,而黑色素瘤位於光譜的另一端,為基質密度最小。胰腺腫瘤由30%的惡性細胞和70%的基質組成,而這些比例在黑色素瘤腫瘤中則相反。

這聽起來似乎不合理,黑色素瘤具有較多惡性細胞,應該比較惡性才對。Sharma指出,「每種癌腫瘤除了基質細胞比例差異很大外,腫瘤類型的結構也有所不同。在黑色素瘤中,有大面積的惡性細胞被一層薄薄的基質所包圍。對於胰腺癌,它更像是癌細胞,基質混合物。基質組織的密度是導致癌症殺傷藥物無法到達腫瘤的重要因素。」

研究團隊分析29例未治療的胰腺癌腫瘤和44例未治療的黑素瘤,發現黑色素瘤中攻擊性免疫T細胞的滲透性較高,以及表達抑制性檢查點分子PD-1及其活化配體PD-L1的免疫細胞較多,這些免疫細胞成功地被抑製劑靶向。胰腺腫瘤中,CD3、CD4和CD8+ T細胞浸潤程度只有最小至中度浸潤,這些疫浸潤主要存在於腫瘤的基質區域。

Sharma表示,「胰腺癌是「癌王」有其道理的。在胰腺癌中,雖然腫瘤中的基質比惡性細胞多得多。但為什麼會這樣?我認為這就是腫瘤演化的生存方式。」

Allison也注意到「基質細胞可能使T細胞遠離癌細胞。」

在胰腺癌與黑色素瘤中腫瘤微環境免疫浸潤的比較。(圖片來源:PNAS)

在胰腺癌與黑色素瘤中腫瘤微環境免疫浸潤的比較。(圖片來源:PNAS)

但研究團隊另外發現,儘管轉移性胰腺癌腫瘤具有較差的免疫原性,但在基質區域發現CD68+巨噬細胞和VISTA+表達的數量明顯高於黑色素瘤。

VISTA主要在巨噬細胞上表達,作為免疫反應的一部分,被稱為「Big eaters」的巨噬細胞會吞噬和消化微生物、細胞碎片和腫瘤細胞。

雖然研究人員發現兩種腫瘤類型的CD68+巨噬細胞密度相當,但在胰腺癌中,它們聚集在基質中。

研究人員再進一步比較三種類型胰腺腫瘤癌,未經治療原發性胰腺腫瘤癌(Primary Untreated)、治療前轉移(Metastatic Treated)和原發腫瘤在術前預處理(Primary Neoadjuvant Treated),他們發現,轉移性腫瘤T細胞滲透率低,未治療的原發性和轉移性腫瘤VISTA水平升高。

他們為了確定那些細胞表達抑制檢查點分子,也從7個胰腺癌樣本的分析發現,CD68+巨噬細胞具有不同的PD-L1和VISTA途徑,分別抑制免疫反應。來自3名患有轉移性胰腺癌的患者的腫瘤的T細胞實驗顯示,參與VISTA pathway使腫瘤中的活性CD8+T細胞反應比PD-L1抑制明顯地降低。這表示,PD-1/PD-L1抑制治療失敗,可能是因為未針對VISTA pathway,使免疫反應仍然被抑制。

Sharma說,未來的研究將探索聯合治療策略以增加T細胞浸潤,可能使用抗CTLA-4檢查點抑制,加上VISTA抗體靶向巨噬細胞。

Allison和Sharma領導MD Anderson的免疫治療平台,透過在治療前,治療期間和治療後對腫瘤樣本進行免疫監測,徹底了解腫瘤的免疫反應和治療。此平台團隊與MD 安德森癌症研究中心的胰腺癌Moon Shot™和Melanoma Moon Shot™計畫合作,目的在加速科學發現進入臨床進步,以挽救患者的生命。

 

資料來源:

https://www.pnas.org/content/early/2019/01/10/1811067116

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/01/190111112839.htm

https://www.genomeweb.com/gene-expression-research/pancreatic-cancer-analysis-points-possibility-targeting-vista-immune#.XEE2DFUzaUk

文章分類 全球新聞

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