2016年02月18日 星期四 23:57:08

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延緩失智症 從腸計議

文/張翼中(鑽石生技投資分析室分析師)

6月26日,美國約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)於《Neuron》發表重大突破,為帕金森氏症(Parkinson’s disease,簡稱PD)患者帶來曙光。研究團隊以動物實驗證實,PD的疾病指標蛋白會從腸道沿迷走神經上行,最終使中樞神經系統產生病變。業界認為,這是至今所有PD的溯源研究中,證據力最強的研究,因此引發全球高度關注。

PD是一種中樞神經系統的慢性退化疾病,主要影響運動神經。症狀隨病程緩慢出現,早期最明顯的症狀為顫抖、肢體僵硬、運動功能減退和步態異常,後期可能伴隨產生如失智症般的認知與記憶障礙,甚至衍生重度抑鬱和焦慮症狀。PD的成因至今未明,也尚無有效藥物進入市場。但與阿茲海默症的澱粉樣β蛋白(amyloid-β )沉積雷同,PD病人中樞神經中亦常見一種錯誤折疊的α-突觸核蛋白(misfolded α-synuclein,後簡稱mα-synuclein)沉積。然而,目前針對mα-synuclein蛋白開發的藥物,尚未見到顯著效果。

PD與腸道的關聯性主要來自於2016年12月的發現,美國加州理工學院(Caltech)利用過度表現α-synuclein的基改實驗鼠,並透過抗生素控制實驗鼠的腸道菌群數目,來觀察腸道菌群與PD間的關聯。結果顯示,相比於對照小鼠,服用抗生素的小鼠可有效抑制PD症狀的產生,這說明腸道菌組成很可能是決定PD病發的重要因子。2018年10月,美國文安德研究所(Van Andel Research Institute)的研究則是發現,年輕時接受過闌尾(appendix)切除手術的人,能降低近25%的PD罹患風險,說明闌尾是PD發病的一個重要源頭,而闌尾同時也是腸道菌的大本營。6月約翰霍普金斯大學團隊直接將mα-突觸核蛋白注射進入健康實驗鼠的腸道內,並進行長達七個月的後續追蹤,研究團隊發現mα-synuclein蛋白在一個月後,就會開始出現在實驗鼠的腦幹內,三個月後就會擴散至杏仁核與中腦(Midbrain),七個月後已遍布實驗鼠腦內多個部位,這些小鼠在築巢時,會明顯表現出記憶、焦慮等行為障礙。

過去已知mα-synuclein能藉由結合使原本正常的α-synuclein變成異常折疊蛋白,並經骨牌效應累積成蛋白沉積物。為了解mα-synuclein由腸道進入腦幹的途徑,研究小組首先將小鼠的迷走神經切斷,由於迷走神經是已知腦腸間的主要控制管道,再進行mα-synuclein蛋白的腸道注射。結果顯示移除迷走神經的小鼠腦內,都未發現mα-synuclein蛋白的蹤跡,也沒有出現任何運動、記憶或行為障礙。這結果證實了異常折疊的α-synuclein是通過迷走神經傳播至大腦。

雖然有些問題仍尚待釐清,例如究竟自然下mα-synuclein蛋白是如何在腸道產生,以及為何本次實驗小鼠沒有出現典型的嗅覺異常症狀等。但這研究無疑是PD藥物開發史上的重大突破,有望大幅改變PD藥物的開發方向,由原來靶向中樞神經系統轉向腸道。相同的模式是否會在阿茲海默或其他中樞神經退化症上被發現,未來的發展令人期待。

從1817年,英國醫師詹姆士·帕金森,首次在其論文《論震顫性麻痺》中紀錄PD病例後,至今已過了200年,但PD治療藥物的開發卻仍是身處迷霧,不知何去何從。目前臨床上所用的藥物大多以提升中樞神經多巴胺(dopamine)含量,來降低PD症狀,新一代開發中的藥物主要針對mα-synuclein沉積物,葡糖神經酰胺酶β(GBA)、富含亮氨酸重復激酶2(LRRK2)或是神經生長因子等新興靶點,然而無論何者,目前都尚未見到實質顯著的功效。

上月「米高福克斯基金會」 ( MJFF)、國際帕金森氏症聯盟、美國帕金森氏症協會、AbbVie、ACADIA Pharmaceuticals、Acorda Therapeutics、Adamas Pharmaceuticals與Biogen,聯名出具報告疾呼,目前美國100萬的PD患者對國家整體醫療負擔已高達520億美元,其中直接的醫療支出為254億美元,而周邊非直接花費為265億美元,全球需協力盡快有找出有效的藥物,不然隨人口老齡化的日益嚴重,PD疾病勢必成為國家財政的沉重負擔。

(本文由鑽石生技投資分析室提供)

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