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《Science》神經醯胺為「下一個膽固醇」 逆轉肥胖代謝疾病!?

2019.07.09 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

肥胖小鼠的脂肪肝(左)。 通過二氫神經醯胺脫氫酶1(DES1)降低神經醯胺的小鼠肝臟(右),DES1可用於開發抗糖尿病的藥物。(圖片來源:Science)

肥胖小鼠的脂肪肝(左)。 通過二氫神經醯胺脫氫酶1(DES1)降低神經醯胺的小鼠肝臟(右),DES1可用於開發抗糖尿病的藥物。(圖片來源:Science)

日前(4),猶他大學Scott Summers教授的團隊研究顯示,一種能夠微調神經醯胺分子結構的酵素可逆轉糖尿病和心臟病的主要危險因子─胰島素阻抗與脂肪肝,因為有越來越多研究顯示神經醯胺在代謝健康方面發揮著重要作用,Summers教授將神經醯胺稱為是「下一個膽固醇」,該研究發表於《Science》。 

Summers的團隊與默沙東研究實驗室的科學家通過關閉一種名為二氫神經醯胺脫氫酶1(dihydroceramide desaturase 1, DES1)的酵素,開發了一種降低體內神經醯胺含量的技術,簡而言之,科學家轉移了神經醯胺上兩個氫原子,以減少神經醯胺的含量。 

先前Summers的團隊研究即顯示,減少神經醯胺可以預防代謝紊亂,但若直接靶向神經醯胺則會導致危險的副作用,目前在人體的研究中,已認為血中和組織中的神經醯胺濃度與肥胖相關疾病有關,包括胰島素阻抗、第2型糖尿病和心血管疾病。

事實上,美國知名的醫療機構梅奧診所(Mayo Clinic)也已經開始利用測量血清神經醯胺濃度,作為衡量心血管疾病風險的指標。

因此,研究團隊利用兩種方法來關閉小鼠體內的DES1,第一是關閉製造DES1的基因,有效地將神經醯胺從體內移除,第二,也嘗試透過shRNA(short hairpin RNA)關閉肝臟或脂肪細胞中製造DES1基因。 

接著以高脂飲食飼養小鼠2個月,結果顯示,具有正常DES1的小鼠不僅肥胖,同時也產生胰島素阻抗與脂肪肝,而透過上述兩項方法關閉DES1來降低神經醯胺時,均能有效改善代謝紊亂,肥胖小鼠的體重並沒有降低,但肝臟中多餘的脂肪被清除,胰島素與血糖狀態也如健康小鼠一樣。 

Summers表示,小鼠的體重雖然沒有改變,僅改變了其代謝營養素的方式,雖然老鼠很胖,但牠們很健康。 

另外,研究人員進一步研究神經醯胺如何影響新陳代謝,發現神經醯胺會觸發促進脂肪儲存的途徑,同時也會削弱細胞利用葡萄糖的能力,神經醯胺會透過活化Akt / PKB途徑,來抑制細胞合成和從血流中吸收糖的能力。 

結果還顯示,神經醯胺會使肝細胞增加脂肪酸儲存,導致脂肪組織燃燒的脂肪較少,並促進脂肪儲存以增加神經醯胺的產生,Summers研究團隊推測,神經醯胺會使細胞膜變硬並促進脂肪儲存,進而有助於防止細胞破裂。這項功能,在皮膚中,有助於建立對病原體的屏障,但另一方面,在食物營養充足時,細胞傾向儲存脂肪,進而增加神經醯胺的濃度以防止細胞外膜破裂,但卻有可能導致胰島素阻抗和脂肪肝等疾病。

猶他大學Bhagirath Chaurasia助理教授表示,我們認為神經醯胺已經成為一種營養量測指標。當脂肪進入細胞時,超過人體日常需求量,且超過儲存量時,神經醯胺作為一種警訊。 

目前,降低神經醯胺在人體中的益處尚不清楚,但已有證據顯示神經醯胺與代謝疾病有關,Summers與同事組建了一家名為Centaurus Therapeutics的公司,將致力於研究靶向神經醯胺,開發DES1抑制劑成為治療人類代謝疾病的藥物。 

參考資料:https://www.genengnews.com/news/potential-diabetes-target-makes-subtle-chanages-with-big-impact-on-metabolic-health/ 

https://science.sciencemag.org/content/early/2019/07/02/science.aav3722

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