2016年02月18日 星期四 23:57:08

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PROTAC技術 催生重磅新藥

文/饒宗璇(鑽石生技投資分析室分析師)

今年7月12日,2019抗腫瘤藥高峰論壇於上海浦東召開,全會聚焦腫瘤治療新靶點、新技術,其中,靶向蛋白質水解藥物技術 (PROteolysis TArgeting Chimeria,簡稱PROTAC)成為與會焦點。幾天後,在全球失智症最重要的阿茲海默症國際會議中,美國PROTAC新藥公司Arvinas公布:旗下PROTAC藥物成功清除小鼠腦中95%的致病蛋白(Tau)沉澱。因此,PROTAC成為全球聚焦的新藥之一。

PROTAC技術近年吸引了包括諾華(Novartis)、羅氏(Roche)、輝瑞(Pfizer)、默克(Merck)和葛蘭素史克(GSK)等巨型製藥公司相繼投入,催生了相關生技新銳公司如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等。以Arvinas為例,這間耶魯大學於2013年Spin off成立的公司, 2015年獲得默克藥廠4.34億美元的合作案後,2017與2018年相繼與基因泰克(Genetech)及輝瑞,簽訂6.5億與8.3億美元的合約,今年6月,又與拜爾(Bayer)簽署7.5億美元合作案。

Arvinas之外,C4 Therapeutics也在今年1月獲得百健(Biogen)高達4.15億美元的計畫支持,共同開發治療阿茲海默症和帕金森氏症的PROTAC療法。讓藥界巨頭紛紛手捧現金尋求合作的原因是,PROTAC顛覆過去小分子藥的概念,有別傳統的藥物機制。

PROTAC起源於以色列科學家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學家Irwin Rose於1980年的研究,當時三人發現細胞中一種被稱為泛素(Ubiquitin)的蛋白質修飾,會決定蛋白質走向被降解命運,因此三人於2004年獲得諾貝爾獎殊榮。

耶魯大學Craig Crews與加州理工學院Raymond Deshaies教授,兩人在2001年合成出史上第一個PROTAC藥物(Protac-1)。但由於活性太低而無藥用價值,一直到2012年才迎來真正突破,雷格·克魯斯教授也因此於2013年成立首間PROTAC藥物開發公司-Arvinas。

PROTAC的原理是利用雙靶點小分子藥物,一頭結合目標蛋白,一頭結合E3泛素連接酶(E3 ubiquitin ligase),當兩蛋白藉由小分子藥物拉近彼此距離後,E3泛素連接酶會將目標蛋白接上泛素(ubiquitin)修飾,被泛素化(ubiquitination)的目標蛋白如同收到死刑執行令,會被細胞內的蛋白酶(Protease)辨識並分解成胺基酸。藉由此機制,科學家不須特別尋找能抑制活性位置(Active site)的小分子藥物,只須利用小分子藥物的結合選擇性來去除目標蛋白即可。

今年3月自然科學雜誌《Nature》為此技術發表專文「Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies」,認為PROTAC有機會成為下一輪新藥發展的重磅炸藥。文中統計,目前所有人類蛋白靶點中,抗體與傳統小分子藥物能應對的只占二成,有八成的靶點隱藏在大分子藥物難以到達的胞內,或是活性位置難以篩選出小分子藥物。這些小分子與抗體所鞭長莫及的靶點,過去被稱為無藥靶點(undruggable targets)。只能倚靠新一代的核酸藥物如反義核苷酸(ASOs)、siRNA或基因編輯等方式,從基因層面進行抑制。但在PROTAC技術幫助下,未來小分子藥物有希望能用於治療這些無藥靶點。如果說核酸藥物是能關閉疾病基因的機制,PROTAC就是能關閉疾病蛋白的機制,這也是此技術最大立基點。

雖然PROTAC的技術充滿潛力,但要廣泛應用於各式靶點,仍有諸多問題尚待克服。目前PROTAC的第一個藥物(ARV-110)已於今年5月獲得美國食品和藥物管理局核准進入一期臨床,是由Arvinas公司開發,靶向降解雄激素受體(androgen receptor),治療男性前列腺癌的新藥。該試驗預計將持續約九個月,初步數據有望在今年下半年出爐。Arvinas的另一款新藥(ARV-471)為口服雌激素受體蛋白降解劑,計畫於今年第3季啟動一期臨床實驗。

從1999年PROTAC的概念被首度提出後,經過20年終進入人體臨床試驗。未來幾年,這些先驅藥物的試驗結果至關重要。一旦成功,代表的會是新一類小分子藥物的崛起,牽動全球藥物市場改組,須密切注意。

(本文由鑽石生技投資分析室提供)

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