2016年02月18日 星期四 23:57:08

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Industry | 產業 2019年 Vol. 68

破解抗癌藥抗藥性機制

楊慕華找出抗藥性關鍵LTβ 新靶點

撰文/李林璦

陽明大學副校長同時是臺北榮總血液腫瘤科醫師楊慕華,他找到頭頸癌患者對於Cetuximab藥物產生抗藥性的關鍵分子LTβ,並且開發出可靶向LTβ的合成胜肽,未來有望進一步開發成新型抗癌藥物。該合成胜肽已獲得臺灣及美國專利,並將交棒予新藥新創公司艾斯克立必恩(Asclepiumm)進行融合蛋白新藥後續開發。

產業_陽明1楊慕華

陽明大學副校長楊慕華(右2 )與艾斯克立必恩創辦人陳銘哲(右3)合作開發具有全新作用機制的「Cetuximab-rs9」有望成為逆轉癌細胞抗藥性的解方。(攝影/李林璦)

 


 

臺灣民眾罹癌時鐘又快轉2秒了!

據2016年衛生福利部癌症登記報告指出,新發癌症人數較2015年增加676人,平均每4分鐘58秒就有1人罹癌,又比往年快了。

癌症為國人十大死因之首,2018年癌症死亡人數占所有死亡人數28.2%,而在所有新診斷癌症中,每十名就有一到二位是頭頸癌患者,其中口腔癌則位居臺灣十大癌症死因的第五位,且口腔癌也持續位居男性第四個好發癌症。

 

續發性抗藥性讓抗癌藥效跌大跤

目前頭頸癌治療方式有手術切除、放射線治療、化學治療、標靶治療或合併採用上述療法。針對晚期頭頸癌,其主要治療方式為使用靶向表皮生長因子受體(EGFR)的單株抗體–Cetuximab (商品名Erbitux,爾必得舒)來合併化學治療。

陽明大學副校長同時是臺北榮總血液腫瘤科醫師的楊慕華指出,頭頸癌的細胞90%以上都會表現野生型的EGFR,過去這在大腸癌患者中發現,對EGFR抗體產生抗藥性的原因是由於RAS基因突變,而頭頸癌RAS基因的突變機率小於10%,因此十分適合用Cetuximab來治療頭頸癌。

起初,Cetuximab的療效也十分顯著,在2008年的大型臨床研究就證明,Cetuximab可以增加第四期轉移復發頭頸癌患者的存活率並改善其生活品質。

但是,楊慕華觀察發現,以Cetuximab治療頭頸部癌患者,一開始大約對4成以上的患者有效,治療幾個月後會漸漸產生抗藥性,平均治療有效時間大約3~6個月,就要轉移到下一線治療。

這也引起了楊慕華的好奇,以藥物的原理來看,在頭頸癌患者中靶向EGFR作為治療手段應該是最為有效的,但卻產生了抗藥性導致Cetuximab治療失敗,這種因治療的刺激而讓細胞對藥物治療逐漸無效的狀況,稱為續發性抗藥性(Acquired Resistance)。

 

抗藥性關鍵因子LTβ讓致癌EGFR自動活化

楊慕華說明,續發性抗藥性這個問題至今尚未解決,是由於通常在初期決定患者治療方式前,就會依照患者檢體選擇適當的療法,開始治療後,就不會再拿病人的檢體去進行檢驗。

另外,在動物實驗或細胞實驗中,必須要將未具有抗藥性的細胞調控訓練成具有抗藥性的細胞或動物模型,並在產生抗藥性的前期與後期各取檢體來進行比對,這使得研究在進行上非常具挑戰。

但從4、5年前起,楊慕華便從臨床上著手尋找Cetuximab產生抗藥性的原因,並從體外和體內篩選出對Cetuximab具有抗藥性頭頸癌細胞株–HNSCC細胞株來進行研究。

首先,楊慕華先針對幾個重要的致癌驅動基因(如RAS、EGFR、HER2)進行檢測,都沒有發現突變的產生,顯示續發性抗藥性並非因基因突變而產生。

楊慕華便假設抗藥性與EGFR的訊息傳遞,或是與單株抗體藥物的結合變弱有關,經一系列研究後,楊慕華發現了產生抗藥性的關鍵因子。

在產生抗藥性時,轉錄因子Snail會去誘導淋巴毒素β (LTβ)的產生,並在HNSCC抗藥細胞株中過度表達並與甲基化的EGFR相互作用,促進了EGFR自體磷酸化,讓其下游訊號傳遞活化,導致細胞容易增生,轉移及不易凋亡。

因此,Cetuximab單株抗體要與EGFR結合,抑制後續的訊號傳遞也變得無效;只要有LTβ存在,EGFR就會自動雙體化、磷酸化而進行訊息傳遞。

 

合成胜肽干擾EGFR-LTβ相互作用 逆轉抗藥性

找到抗藥性的關鍵機制後,楊慕華接著更進一步地靶向LTβ,以解決頭頸癌患者對Cetuximab產生抗藥性的問題。

楊慕華表示,LTβ並不是激酶,只是細胞上的一種配體(Ligand),不能利用一般標靶藥物靶向酵素激活區域的方式來抑制LTβ。因此,楊慕華接著假設,通常要把兩個蛋白之間的交互作用阻斷,可利用中和性抗體(Neutralizing Antibodies, NABs)靶向LTβ並與之結合。但實驗後又發現,這方法並無效果,原因是因為癌細胞不太分泌LTβ,使抗體中和的效果很差。

正當楊慕華苦惱時,團隊中的結構學家以電腦結構模擬,發現了LTβ與EGFR的交互作用,是由 LTβ中的β-strand形成了9個折疊(β-sheet),並與EGFR形成一個介面,該介面就成為兩個蛋白質之間最可能發生作用的地方。

楊慕華馬上接著進行體外試驗,想要確定這9個折疊中哪段胜肽可影響LTβ與EGFR交互作用。

楊慕華透過純化EGFR抗體,合成了9段的胜肽,並經一個個地測試胜肽與EGFR的交互作用,發現有兩段胜肽與EGFR的交互作用特別強,經實驗後,發現只有胜肽九號(Peptide9)可以干擾破壞EGFR與LTβ的相互作用,降低細胞增殖的能力,有望可以作為對抗抗藥性的解方。目前,胜肽九號的序列已申請到美國、臺灣專利。

 

新靶點抗癌藥 將成新藍海

目前,楊慕華正利用該段胜肽在動物實驗中進行局部注射,接著,研究團隊還將進一步研究LTβ與免疫治療之間的關係。

楊慕華表示,未來該合成胜肽尚需要再優化,因為胜肽發展成藥物之後,打到人體中,藥物的穩定度、水溶性、靶向性與給藥後在體內的生物可利用率等,都是需要考慮的問題。

因此,楊慕華將技術技轉給致力於開發胜肽藥物的艾斯克立必恩接棒,後續將合成胜肽九號製成融合蛋白,往新藥開發之路邁進。

公司成立近5年,已經建立了抗體技術平台及多肽藥物資料庫,曾於牛津大學進行博士後研究的艾斯克立必恩創辦人陳銘哲表示,必須立基在新分子新靶點上,才能夠具有競爭力。

「Cetuximab-rs9具有全新的作用機制,可透過同時標靶細胞表面標記(EGFR)以及細胞內部蛋白,達到雙標靶信號阻斷。盼未來開發成全身性注射型新藥,不僅適用頭癌患者,也可能擴大應用於KRAS突變型的轉移性直腸結腸癌患者,開拓新藍海。」陳銘哲說。

 

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 68

 

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