2016年02月18日 星期四 23:57:08

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Industry | 產業 2019年 Vol. 68

物理光學幹細胞 找出33個大腦發育基因

蔡金吾創新遺傳篩選法 攻克大腦異常疾病

撰文/李林璦

陽明大學醫學院腦科學研究所蔡金吾副教授針對大腦發育異常疾病開發了新的遺傳篩選方法,可以透過子宮內電穿孔植入跳躍基因來誘發體細胞突變,再以雙光子顯微鏡觀察神經幹細胞的發育,藉此找到目前未知的致病基因,有望在未來轉換成拯救生命的關鍵靶點,其建立的新遺傳篩選方法也將成為尋找大腦發育異常疾病的新平台。

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陽明大學醫學院腦科學研究所副教授蔡金吾除了在神經相關的研究領域表現突出,也連年被學生票選為最受歡迎教授。(攝影/李林璦)

 


 

在大腦的神經發育過程中,從神經幹細胞要發育成神經細胞,中間要經過發育、分裂、分化、遷移等步驟,若其中一個過程出現問題便會造成大腦產生相關疾病,成為大腦發育異常(Malformations of Cortical Development, MCDs),是一種神經發育障礙,常導致兒童癲癇和發育遲緩、學習障礙及腦性麻痺等。目前,尚有許多MCD發病機制的基因突變未被發現。

大腦發育異常其中之一的平腦症(lissencephaly),會使大腦皮質上的腦迴不出現或很少量,造成在外觀上呈現平滑的腦部,是一種相對常見的新生兒遺傳疾病,約占新生兒總數的十萬分之一。

致力於研究神經發育學的陽明大學醫學院腦科學研究所蔡金吾副教授指出,目前僅知道平腦症是由於LIS1基因產生突變所導致,但詳細的致病機轉卻無從得知。

 

物理、生物跨域 助力神經發育研究

蔡金吾從在臺大物理系時就認知到生命科學是未來趨勢,便申請雙主修當時的臺大動物系,跟隨著陽明大學微生物及免疫學教授林奇宏,跨領域地以物理結合生物進行研究。在碩士時期,蔡金吾就開發了細胞側視系統,還申請了專利,顛覆一般從上往下觀察細胞方式,該系統可從側面高解析度地觀察培養基上的細胞生長。

蔡金吾接著來到哥倫比亞大學攻讀博士,誤打誤撞地進入神經發育學的領域。其研究期間,就曾多次登上知名期刊《Nature》的封面,研究表現極為突出。例如在小鼠大腦中發現過去以為只有人類腦中才有的神經幹細胞,成為演化上的重要證據,顯示人類的演化並不是一蹴可及。

一直追尋新挑戰的蔡金吾,在學術領域有一番成果後,便將目光投向業界,在2010年時進入全世界第一家生技公司–基因泰克(Genentech Inc.)擔任研究及發展部生醫影像組科學經理 (Scientific Manager),協助基因泰克開拓了神經相關的研究領域。

兩年後,蔡金吾因為雙親因素回臺灣,並重返學界回到陽明大學任教,當時,Genentech 空下來的職缺,甚至一年之內都找不到比他適任的人,公司只好把一些工作委外請他協助。

藥廠的經驗讓他有機會見識到產業開發與學術研究的不同。也在開發中,平腦症引起了蔡金吾的興趣,他試圖找出LIS1在大腦發育以及平腦症中所扮演的角色。

蔡金吾利用子宮內電穿孔的方式,將DNA打入小鼠胚胎的大腦中,讓綠色螢光基因存在於神經幹細胞中,跟隨著幹細胞分裂、分化接著遷移,透過雙光子顯微鏡來觀察,就發現正常的神經幹細胞會遷移至大腦皮層中,而LIS1基因受到干擾的神經幹細胞卻不會遷移到大腦皮層中。

蔡金吾說明,這証實平腦症是一種神經遷移性的疾病,進而找尋到平腦症的關鍵致病機制。

 

跳躍基因新遺傳篩選法 找出33個大腦發育相關基因

蔡金吾接著與臺北榮民總醫院合作,在大腦發育異常疾病中,有一種並非遺傳性疾病卻常是偶發性的疾病,稱為局灶性皮質發育不良(FCD),也找不到病因,且尚未發現致病基因。

蔡金吾認為,FCD為一種體突變,在懷孕的過程中產生突變而導致,常造成大腦不正常放電,導致兒童癲癇。

「但FCD的致病基因不明,自然產生體突變也非常罕見,而一個個測試基因與疾病的關聯簡直是不可能的任務。」他說。

蔡金吾左思右想,在一個夜晚中突然靈光乍現,想到玉米田理的先知這本書,提出跳躍基因(Transposon)的女科學家芭芭拉.麥克林托克(Barbara McClintock),蔡金吾趕忙從床上跳起,搜尋是否有人做過類似研究。

一查的結果驚人,並沒有其他相關類似研究,蔡金吾興沖沖地著手展開研究,他利用子宮電穿孔,將跳躍基因送進神經幹細胞中,誘發體突變,接著進行性狀篩選,觀察那些神經幹細胞在分裂、分化後卻不進行遷移,就可找出哪些基因產生突變。

蔡金吾藉由這種新的遺傳篩選方法,找到了33種與大腦發育相關的基因,其中有許多基因是先前已被發現與神經元發育異常疾病有關,包括全腦畸形、小頭畸形和精神發育遲滯,亦有許多是尚未被發現與大腦疾病有關的基因。

 

大腦發育異常疾病 研究新平台

為了進一步確認這些候選基因與臨床上的相關性,蔡金吾分析了6個局灶性皮質發育不良的患者不正常放電的腦組織部位,進行全基因定序後,在患者中找到6個突變點,其中有3個突變點,與蔡金吾先前在體外實驗中發現的致病基因不謀而合。

研究結果顯示,蔡金吾開發的新方法能夠模擬大腦發育異常的發病機制,並識別與大腦皮質發育有關的各種新基因和途徑。

現今,基因療法、靶向治療均已蓬勃發展,已連年都是陽明大學票選最受歡迎教授的蔡金吾,希望帶領更多年輕人投入研究找到的這些新致病基因,以在未來轉換成拯救生命的關鍵靶點。

陽明大學建立的新遺傳篩選方法也將成為尋找大腦發育異常疾病的新平台。

 

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 68

 

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