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《Science》老藥敗部復活!? 攻腫瘤代謝檢查點

2019.11.13 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

《Science》老藥捲土重來 攻腫瘤代謝檢查點

《Science》老藥捲土重來 攻腫瘤代謝檢查點

日前(7),美國約翰霍普金斯大學(The Johns Hopkins University)將一個經常失敗的抗癌藥更改後,發展出一種新的抗癌藥,靶向腫瘤的代謝檢查點(metabolic checkpoint),可以阻斷腫瘤細胞獲得麩醯胺酸(glutamine),還能刺激免疫細胞攻擊腫瘤。該研究發表於《Science》。

從1950年代開始,研究人員試圖使腫瘤對麩醯胺酸的依賴性降低,期盼開發出阻斷腫瘤新陳代謝的藥物。其中,一種叫做DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine)的細菌衍生化合物,可透過抑制癌細胞使用麩醯胺酸的酵素來殺死腫瘤。但是,在先前的臨床試驗中,這種藥物均會引起嚴重的噁心和嘔吐,因此從未被批准上市。

約翰·霍普金斯Kimmel癌症中心Bloomberg~Kimmel癌症免疫治療研究所的副所長Jonathan Powell醫學博士及其團隊製作了新版本的DON,為DON的前體藥物,可保持不活化狀態,直到抵達腫瘤附近才開始作用。

Powell表示,透過靶向麩醯胺酸的代謝路徑,我們不僅能夠抑制腫瘤的生長並改變腫瘤的微環境,而且還能利用增強癌症免疫療法的方式改變T細胞。

Powell表示,儘管麩醯胺酸是人體組成的一部分,但由於腫瘤細胞對於麩醯胺酸的需求量大於其他細胞,因此DON前體藥物可以選擇性地靶向腫瘤細胞。

研究團隊在結腸癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中測試了名為JHU083的DON前體藥物。

一開始,研究團隊認為,如果可以靶向腫瘤的新陳代謝,就可以達到減慢腫瘤生長和改變腫瘤微環境兩個目標。在腫瘤微環境中,無論是腫瘤週遭的細胞、血管和營養物質通常都是酸性、低氧和低營養素的,對免疫反應非常不利。

研究人員發現,在許多不同的癌症模型中,用JHU083進行治療的小鼠,都會對腫瘤細胞代謝和腫瘤微環境產生影響,延緩腫瘤生長,並提高了生存率。未經治療的小鼠中,3週後結腸癌腫瘤生長達5倍以上,而用JHU083進行治療的小鼠腫瘤縮小且幾乎消失。

研究人員也發現,僅使用JHU083治療小鼠便能達到治癒腫瘤的效果,且當研究人員給這些被治癒後、無癌的小鼠重新注射新腫瘤時,發現到,幾乎所有的小鼠都對新注射的腫瘤產生排斥反應,顯示經JHU083治療後,小鼠的免疫系統產生了記憶力,可以識別和攻擊新的癌症。

接著,研究人員還用了JHU083和抗PD-1檢查點抑制劑對小鼠進行了治療,結果顯示,聯合治療的效果更好,且與單獨使用抗PD-1檢查點抑制劑相比。

研究人員進一步研究JHU083背後的原理機制,在分析和比較治療過後的腫瘤細胞和效應T細胞(effector T cell)的基因表現後,研究人員發現腫瘤細胞和效應T細胞的代謝程序是完全不同的,因此他們的JHU083可以加速T細胞破壞癌細胞。

研究人員發現,JHU083雖同樣抑制了T細胞攝取麩醯胺酸,但T細胞可以轉換合成DNA和其他關鍵分子所需的原材料作為替代來源,而腫瘤細胞則卻不能。

印地安那大學醫學院的腫瘤學家Ji Zhang表示,這項研究的結果令人驚訝,這篇論文是第一個證明T細胞和癌細胞對麩醯胺酸抑制劑的反應是不同的。

參考資料:https://www.sciencedaily.com/releases/2019/11/191108155450.htm

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