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《Science》唐氏症有解?科學家成功逆轉小鼠認知受損

2019.11.20 環球生技雜誌 / 記者 吳培安 編譯

《Science》唐氏症有解?科學家成功逆轉小鼠認知受損。(圖片來源:網路)

《Science》唐氏症有解?科學家成功逆轉小鼠認知受損。(圖片來源:網路)

美國時間15日,貝勒醫學院與加州大學舊金山分校(UCSF)的研究團隊共同發表唐氏症最新研究。他們發現,如果抑制海馬迴(hippocampus)細胞的「整合性壓力反應」(integrated stress response, ISR)或加強細胞的蛋白質合成功能,能成功逆轉唐氏症小鼠的認知功能,為療法開發帶來新希望。此研究發表在頂尖科學期刊《Science》。

研究團隊表示,ISR目前已知和細胞內胞內蛋白質恆定(homeostasis)的調節相關。透過檢驗,研究團隊發現實驗鼠和唐氏症患者的大體樣本,其海馬迴的ISR皆呈現活化狀態,且唐氏症小鼠的海馬迴製造出的蛋白質,比起正常小鼠的少了39%。

本研究領導人之一的UCSF生化與生物物理教授Peter Walter對此提出解釋:「正常細胞會持續監控自己是否健康。當細胞發現不對勁、感受到逆境(stress)的存在,就會透過製造更少的蛋白質對應,但要維繫高等認知功能,就必須合成足夠的蛋白質,因此如果蛋白質合成的量變少了,就會出現記憶力受損的病理症狀。」

貝勒醫學院神經學教授Mauro Costa-Mattioli的研究團隊則透過遺傳學和藥理學途徑,試圖扭轉唐氏症小鼠的認知受損。他們嘗試以三種不同的手段來影響ISR的活化:剔除PKR基因(一種能夠活化ISR的基因)、施加能夠抑制PRK活性的藥物,以及施加一種可以刺激蛋白質合成的物質ISRIB。

研究團隊驚訝的發現,這三種方法都能使唐氏症小鼠的認知功能出現顯著的進步。這些經過修正ISR的小鼠,在認知任務訓練中的表現可以和控制組小鼠幾乎一樣好,且原本因唐氏症而受損的突觸連結也能被修補。

研究團隊表示,過去的唐氏症研究大多集中在透過遺傳學方式,修正特定基因的表現;但此研究說明透過修正被ISR活化影響的蛋白質合成,有機會修補與唐氏症相關的長期記憶受損,這對一系列和蛋白質恆定相關的認知疾病治療的開發相當有益。

研究團隊表示,ISR的活化已知和一系列的神經退化性疾病相關,包括阿茲海默症,以及與腦部創傷、普利昂蛋白(prion)、髓鞘形成(myelination)等相關的疾病。雖然目前距離臨床應用還有很長一段路要走,但這項ISR的新發現,卻顯現有機會透過修正蛋白質恆定來治療認知疾病。

唐氏症起因於人類第21條染色體多出一條,其症狀以長期記憶功能受損為主,也是智力受損中與遺傳相關最常見的疾病之一。此外,唐氏症患者通常也是早發性阿茲海默症的高風險群。

 

參考資料:
https://www.genengnews.com/news/down-syndrome-memory-and-intellect-improved-using-drugs-in-mouse-model/

文章分類 科學要聞

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