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《Science》George Church領導 AI輔助改良基因療法病毒載體

2019.12.03環球生技雜誌/記者 巫芝岳 編譯

《Science》George Church領導 AI輔助改良基因療法病毒載體 (攝影:巫芝岳)

《Science》George Church領導 AI輔助改良基因療法病毒載體 (攝影:巫芝岳)

11月29日,由哈佛大學「合成生物學之父」George Church所領導的研究團隊發表了一項運用人工智慧(AI),快速開發可用於基因治療的「腺相關病毒(adeno-associated virus, AAV)載體」的方法,為過去只能以人工隨機突變進行載體改良的侷限帶來革命性突破。該論文發表於頂尖期刊《Science》中。

AAV是目前人類發現結構最簡單的單股DNA病毒,且在無其他病毒的輔助下無法感染動物,因此是一項理想的基因載體。不過目前的重組AAV (rAAV)應用於基因療法時尚有所限制,科學家們仍致力於開發更優良的載體。

研究團隊與專注於開發基因治療相關AI技術的公司Dyno Therapeutics合作,先是針對第2型腺相關病毒(AAV2)蛋白質外殼(capsid)中的735個氨基酸位點進行單點突變,產生一座包含20萬個變異的「突變庫」。

他們將具有不同突變的病毒感染小鼠後,發現部分病毒會聚集在小鼠體內不同的器官中,像是肝臟、腎臟、心臟、血液等;研究團隊進一步分析,將突變與器官分布的特徵連結起來,建立了一套演算法模型。

但由於實際應用為載體時,單點突變可能無法滿足基因療法的需求,而需採用多點突變設計,同時又需保持AAV2的活性,因此,研究團隊以演算模型預測了一些多點突變的組合,並與隨機突變組合進行比較,找出了許多能保持AAV2活性,又能讓其聚集在特定器官的突變。

此外,研究人員也發現,與蛋白質外殼相關的cap基因,能編碼出一種新的膜相關輔助蛋白「MAAP」(membrane-associatedaccessory protein),他們推測,該蛋白質可能與病毒的生命週期有關,且針對MAAP進行研究,應對未來AAV基因療法的開發有所幫助。

Church表示,利用這項AI演算法,能比過去用自然或人工變異的方式,設計出更多蛋白質外殼的突變體,且AI設計出有用病毒的效率,遠遠大於以隨機突變產生病毒的方法。

論文的第一作者,也是Dyno執行長的Eric Kelsic亦表示,此類結合演算法與其他高通量技術的方式,將成為未來基因治療開發的基礎。

參考資料:

1. https://wyss.harvard.edu/news/wyss-institute-researchers-demonstrate-machine-guided-engineering-of-aav-capsids-for-gene-therapy/

2. 論文原文:https://science.sciencemag.org/content/366/6469/1139

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