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《Cell》封面:首個透明組織AI定量分析法 看清全身癌轉移僅需1小時

2019.12.16 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

《Cell》《Cell》封面:首個透明組織AI定量分析法 看清全身癌轉移僅需1小時(圖片來源:網路)封面:深度學習看清全身癌細胞轉移點

日前(12),德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心(Helmholtz Zentrum München)的組織工程和再生醫學研究所(Institute for Tissue Engineering and Regenerative Medicine)所長Ali Ertürk博士領導的團隊開發了一種結合組織透明成像 (tissue clearing) 和深度學習 (deep learning) 的新型演算法,稱為DeepMACT(deep learning-enabled metastasis analysisin cleared tissue),可用來分析小鼠全身的癌細胞轉移,比以往的方法快上300倍,一小時內便能完成全身腫瘤細胞的追蹤與分析,且準確率和人類專家相當。該研究登上本期的《Cell》封面。 

研究團隊利用先前研發的vDISCO (nanobody(VHH)-boosted 3D imaging of solvent cleared organs)全身免疫螢光及透明技術處理不同的小鼠癌症模型,使用雷射掃描顯微鏡使小鼠身體成像呈現透明,並可讓癌細胞上攜帶的螢光蛋白訊號增強100倍以上,以獲取全身的癌細胞轉移灶分布影像,不僅可以輕易看到深埋在幾公分厚的組織中大型的腫瘤轉移點,甚至還能看到只有一個癌細胞構成的轉移點。 

但vDISCO的成像數據非常複雜,用傳統的方式處理不僅要花費數月,且分析的結果品質也不高,可能會有缺漏,因此,雖然當時開發出vDISCO技術,但在應用上卻不實用。 

因此,在此次研究中,他們使用已經轉入螢光基因的乳腺癌細胞株。將這些特殊的癌細胞移植到小鼠身上之後,讓腫瘤自由生長、轉移6到10周。然後將小鼠變成透明的狀態。 

接著,他們開發了利用卷積神經網路(Convolutional Neural Networks, CNN)的新演算法─DeepMACT並對其加以訓練,該算法最終在癌轉移灶檢測中達到了與人類科學家相同的準確度,但速度提高了300倍以上。 

除了原發腫瘤和淋巴結的大型轉移點以外,DeepMACT還檢測到520個大小不等的微小轉移點,遍及全身,其中肺部就有306個,而且,絕大部分的微小轉移點深埋於體內,以其他檢測方法是檢測不到的。 

而觀察肺部的306個微小轉移點,研究團隊發現其為均勻地隨機分佈在小鼠的肺葉之中。79%的微小轉移點與其他轉移點之間的距離在1 mm以內。 

更重要的是,他們發現了大量直徑小於50到100 ㎛的超小轉移點,大多由幾百個,甚至更少的癌細胞組成。此外,肺部微小轉移點的腫瘤負荷(TMB),較其他部位高出100倍,而且肺部微小轉移點的體積比軀幹的微小轉移點大了30%左右。 

隨後,研究團隊也在肺癌和胰腺癌等模型中,驗證了這項技術。研究人員發現各種癌症類型的轉移方式不盡相同,這顯示針對不同癌細胞需要量身定製不同的靶向藥物。 

接下來,研究人員使用DeepMACT與亥姆霍茲慕尼黑研究中心的Reinhard Zeidler教授一起評估了名為6A10抗體藥物的靶向性,6A10這個抗體已被證明可抑制腫瘤的生長並增加其對化療藥物的敏感性。 

在腫瘤移植後的第9周,研究人員給小鼠注射6A10,兩周後進行透明處理。結果顯示,小鼠全身只有77%的轉移點能檢測到6A10的存在。其中肺部的有85%的腫瘤細胞可被6A10靶向,其他部位只有66%。這代表,即使抗體這種有靶向性,且親和力高的藥物,也會漏掉23%的轉移點。 

研究團隊分析了被抗體識別的轉移點,以及沒有被靶向的轉移點之間的距離。結果顯示,被靶向的轉移點之間最近距離約0.8 mm,那些沒有被靶向的轉移點之間最近距離在1.7-2 mm之間。 

因此,研究人員認為,是轉移點的腫瘤微環境影響了抗體藥物的效率。但具體機制還有待進一步研究。 

Ali Ertürk博士表示,DeepMACT是第一種能夠對癌細胞轉移過程進行定量分析的方法,不僅可以更好的瞭解不同癌症的轉移特徵,還能篩選出靶向效果較好的抗體藥物。這無論是對於癌症轉移的基礎研究,還是抗癌新藥的研發,都有很大的使用價值。 

目前,DeepMACT為公開供研究人員使用,將改善臨床前研究中的藥物研發進程,並有望開發更強大的候選藥物。 

DeepMACT相關影片:https://vimeo.com/374124521

參考資料:https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-12/hzm–nad121019.php

 

馬克吐溫曾說,「History doesn't repeat itself, but it does rhyme.」歷史不會重演,但總會驚人地相似。盼不僅僅成為歷史的見證人,還能成為歷史的記錄者。

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