2016年02月18日 星期四 23:57:08

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Cover Story | 封面故事 2016. 4月號

防疫先鋒有氣無力

台灣疫苗研發起步早 為何卻落後

文/ 陳欣儀

許多新興傳染病的流行規模正以燎原之勢逐漸擴大。疫苗是全球國土安全的防疫先鋒,台灣目前疫苗研發的現況為何,什麼困境限制了研發本位,台灣能預防這些來勢洶洶的流行傳染病嗎?

圖為基亞疫苗竹北新廠一景。(圖/ 吳靜芳)

 

疫苗研發需要相對嚴格的安全性與品質管制,其製造管理法規比起藥物研發甚至更加複雜及昂貴。

疫苗研發製造也是一個非常嚴謹並複雜的過程,其開發成本高且至少需長達10-15 年的時程,其中包含3-6 年的品質管制及臨床前試驗,加上約

需6-8 年的臨床試驗,其研發總花費需約3 億至10億美元。

此外,新型疾病再現、人口結的改變、便捷的交通運輸、抗生素使用等讓疾病傳播快速,也增加病原體變異性,甚至會改變易受病原體侵襲的目標族群,這些變因雖可促使病原體及疫苗的研究與技術發展,相對地也常阻礙新疫苗的成功及上市時程。

 

畫地自限 故步自封

台灣在疫苗接種的政策、程序與資訊雖已能與全球同步,但在新疫苗引進與製造研發能力卻稍嫌落後,加上產、學、醫之間的研究方向與需求認知差異、政策法規的阻礙、專業人才失衡,以及市場社會條件等問題,從官方研究到產業的路,更是不通,這些皆直接或間接限制台灣疫苗政策與產業的發展。

同時,台灣缺少法規審查與品質管制方面的人才培育,真正有實質經驗的人太少,且不夠國際化,容易跟不上腳步。加上實質審查的機構前瞻性不夠,格局和視野不夠高,「容易畫地自限、故步自封的後果其實就限制住台灣自己,」長庚大學新興病毒研究中心主任施信如在接受本刊訪問時表示。

她同時表示,台灣許多研究機構受到很多包袱、權威、政策程序上的限制,有些試驗開發的設計、決策甚至法規制定、計畫審核、經費運用等應參考真正領域內、具前瞻性、懂需求的「專家們」建議,並進行全面性的考量與評估,才能避免盲目遵從,或只為求績效而影響國家該有的發展。

 

以替代性療效指標推進研發時程

台灣國家衛生研究院( 下簡稱國衛院) 疫苗研發中心,其針對B4 亞型為主研發的疫苗已於2010 年進入一期人體試驗,並技轉給國光生技

與基亞疫苗,近期已經完成二期臨床試驗。

然而,所有臨床都需要設定一個療效指標判定。但疫苗不比新藥,該如何從未患病的健康受試者進行疫苗效果的評估?

一般而言,疫苗有效性主要依據臨床技術指標有效性研究(clinicalend point efficacy study) 來評估,通常包含了2 種方式,一是流感疫苗的致免力(immunogenicity),另一種是研究疫苗的保護效力(protective efficacy)。

然而,有些情況發生,例如當此疾病發生率不高或臨床技術指標有效性研究不可行時,就可能需要使用「替代性療效指標(surrogateendpoint)」作為有效性量測方法。

疾管署並要求臨床三期需評估疫苗有效性(vaccine efficacy),但這對台灣廠商而言,無異是孤注一擲。以EV71 腸病毒疫苗為例,如果要倚靠EV71 疫情爆發進行三期臨床的療效判定,不僅投入的研發經費過於龐大,也不易執行。且若台灣很幸運的一直沒疫情爆發,那三期臨床的有效性該如何計算呢?

就此問題, 基亞疫苗提出了建議, 因中國先行的EV71 疫苗臨床試驗數據,已顯示減毒的全病毒(inactivate hole virus) 疫苗確實能誘發抗體產生和記憶性免疫反應,台灣或能以此數據為基礎,在臨床試驗中加入適當的免疫反應參數和血清學抗體中和試驗指標(serologicalend point),作為替代性療效指標合理預測疫苗之臨床效益,來證明該疫苗效果與安全。

但問題是,無法得知中國臨床試驗的原始數據,也就無法確定其計算統計方式,加上兩邊檢驗的方法不一樣,可能需要重新進行平行試驗。

替代性療效指標則能有效的減少試驗收案數量、縮短隨訪時間,亦能減低研究成本,雖需拉長第四期臨床試驗中疫苗的監測期及增加抽樣人數,但相對而言,疫苗的不良反應通報較新藥即時,相對好做,這些將有利於新疫苗的研發和發展。

 

生技小辭典:  認識疫苗的臨床試驗療效指標

疫苗臨床試驗在第二期及第三期試驗時需要進行「疫苗臨床保護效果測量」,測量的指標包括疫苗的有效性(Vaccine efficacy) 及疫苗保護效力(Vaccine effectiveness)疫苗的有效性:指的是疫苗注射後降低的疾病發生機率對應未注射疫苗組的疾病發生率之比值,以隨機取樣有對照組的試驗方式進行測量最具效力。

疫苗保護效力:通常是在獲得疫苗授權核准之後進行,測量疫苗直接保護力(vaccine induced) 及非直接保護力(population related)。

而此保護力會受很多因素影響,包括疫苗接種的保護範圍(coverage)、目標族群的免疫狀態、所對抗疾病的流行病學因數等。

疫苗的臨床療效指標(clinical endpoint)應該預先定義;若是選用替代性療效指標(surrogate endpoint),則要確認指標資料的可行性(feasibility) 與有效性(validity),並辯證使用該替代性療效指標的合理性。

 

 

暫時性藥證放行避免疫情爆發後悔莫及

一手帶起國衛院腸病毒71 型疫苗研發,國家衛生研究院感染症研究組特聘研究員蘇益仁接受本刊訪問時提出,「台灣今年極有可能爆發腸病毒大流行,台灣有2 家廠商都在進行EV71 疫苗,到時這支做完臨床Ⅱ c、效果和安全性都很好的疫苗是否可用?」

「台灣將陷入有疫苗卻不能用的窘境。」蘇益仁說。他指出,TFDA 應適當地放行暫時核准給予「暫時性藥證」,若疫苗沒有副作用、具安全性並引發良好抗體反應,應可符合暫時性藥證的資格,待真的有疫情發生,證實疫苗確實具保護力後再發給永久的執照,但詳細的辦法尚待政府機關制定。

蘇益仁直言,「腸病毒4 年才有一次大流行,難不成要等4 年後再進行臨床三期?那台灣疫苗廠如何走得下去。且如果等疫情爆發,患者都回天乏術了才發藥證,這不是緩不濟急嗎?」但他也指出,這項制度需要「夠有肩膀」的衛福部部長才能執行,不然誰敢來負責?

在本刊這次的專題訪問中,不管是醫、學、產業界,也都一針見血且有志一同地表示,疫苗要拿到一個藥證極為困難,如果政府不幫忙推動,產業不容易走下去,疫苗是國家的重要國防工具,如果一直無法自給自足,將是很大的防疫漏洞。



>>本文截錄自環球生技月刊2016年4月號…

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