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朱諾臨床失敗報告 提供CAR-T療法線索

2017/11/13 整理/徐淨

未命名美國製藥公司朱諾(Juno Therapeutics)日前(10日)公布了關於去年失敗的試驗計畫(ROCKET study),造成五名臨床試驗患者死亡的分析報告。其目前已暫停試驗的CAR-T候選藥物JCAR015,在研究中被發現,該藥物可能對患者有幾個致命神經毒性。

輸注CAR-T細胞在體內後,早期的快速擴增似乎與造成患者嚴重的腦毒性(severe brain toxicity)有關,而修飾過的T細胞大量擴增,可能和JCAR015可變異區(variable cell composition)與患者特定屬性相關。

儘管免疫治療領域快速發展,CAR-T仍屬一項有許多未知因素的新技術。目前市場上,諾華製藥(Novartis AG)和吉利德科學公司(Gilead Sciences Inc.)的治療方案僅被批准用於少量、嚴重,且已接受其他治療的患者。CAR-T療法還需要更好地理解其嚴重副作用原因。

由於試驗患者死亡,使得朱諾宣告試驗計畫失敗,位於華盛頓西雅圖的製廠已在競爭CAR-T開發方面退居二線。搞清楚JCAR015出了什麼問題是朱諾努力恢復和前進的重要一步。

去年夏天,朱諾在臨床試驗中報告了前三名患者的死亡,CAR-T療法的風險及益處產生了不確定。患者發生嚴重的腦腫脹引發整個研究領域的關注,尤其不清楚影響安全性的原因令外界關心。

在食品藥物管理局(FDA)擱置了該試驗計畫後,朱諾再次提出修改假說方案,去除用於預處理患者的化療劑。然而在FDA審訊重啟後,又有兩名患者死於腦水腫。在所有38名試驗參與者中,朱諾報告有52%的患者發生嚴重的神經毒性。

神經毒性和細胞因子釋放綜合症(cytokine release syndrome)都是CAR-T治療的常見副作用,但朱諾此計畫的致命性腦水腫發生率遠高於其他研究。

朱諾最終宣告終止計畫及其候選藥物JCAR015,並轉向另一個不同的候選藥物JCAR017。

自去年以來,朱諾一直在分析失敗計畫數據,以追查死亡的原因。由報告中呈現,原因不太可能是一個單一觸發點,而是一個相互關聯的變量網路關係。雖然這使得解決計劃問題變得更加困難,但也說明了CAR-T療法的複雜性。

朱諾首席醫療長馬克·吉爾伯特(Mark Gilbert)指出,確切的機制目前很難明瞭,但是理解這一點很重要,只有更了解後才能安全有效地使用這樣的療法。目前朱諾將CAR-T細胞地快速擴增與神經毒性高風險原因聯想一起,然而反應過程仍不清楚。

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