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Nature 子刊:阻止92%的癌細胞轉移

2018/6/30 整理/編輯部

(圖片來源:網路)

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近日,由西北大學Karl Scheidt率領的研究團隊利用小分子探針闡明了一種腫瘤轉移的調控機制,並針對此調控機制合成了相應的標靶藥物,目前為止,該藥物在3種實驗性的腫瘤模型中獲得了良好的抗癌效果。(原文連結

細胞活動的增加是腫瘤細胞的一大特性之一,不斷增加的腫瘤運動,導致腫瘤細胞從原始腫瘤灶脫離,經血液和淋巴液等途徑,向全身各個器官組織轉移,並形成新的轉移灶。腫瘤細胞的轉移對世界各個領域的腫瘤學者仍是一大難題,也是患者主要死因之一。

一般臨床上認為,出現遠處轉移就意味著患者錯過了手術良機。雖然已經探明了轉移相關的部分調控通路,並且也對這些調控通路研發了一些標靶藥物,但由於已探明的調控通路大多涉及多條細胞代謝途徑,因此藥物療效欠佳。

為此,研究團隊利用小分子化合物改變其單個原子便可改變整個化合物生化特性的屬性,設計和合成了一種新型的生物探針—KBU2046

研究人員以4,5,7-三羥基異黃酮為研究起點,透過對其生化功能不斷改進和篩選,獲得了標靶腫瘤細胞運動的高選擇性分子探針KBU2046

研究人員發現KBU2046能夠阻斷人類前列腺癌、乳癌、結腸癌和肺癌細胞的轉移。在前列腺癌的小鼠模型中,發現該小分子藥物以劑量依賴性發揮作用,能夠減少92%的轉移細胞。同時,KBU2046能夠顯著延長腫瘤切除術後小鼠的存活時間。

細胞層面的分析顯示,由於KBU2046的高選擇性,其對腫瘤具有高度的標靶作用,因此對其他例如骨髓幹細胞等組織細胞並沒有毒性。

先前的研究表明,熱休克蛋白90βHSP90β)的磷酸化與腫瘤的轉移密切相關,而KBU2046能夠改變熱休克蛋白90β磷酸化過程中的分子狀態,進而參與對腫瘤轉移的抑制。

不同於傳統的HSP90β抑制劑會誘導細胞毒性(透過與HSP90直接結合,從而抑制其酶活性,繼而影響大量細胞激酶和其他蛋白的功能),相反地,KBU2046不具有細胞毒性,其對蛋白質磷酸化作用具備高度特異性,研究人員猜測其透過改變熱休克蛋白內部的分子結構發揮到抑制作用。

另外,研究人員也發現KBU2046還可以與HSP90的共分子伴侶CDC37相結合。三者共同組成異質性復合物,進而阻斷分子伴侶與其配體蛋白的作用,進而高選擇性的阻斷腫瘤細胞轉移。

這項研究的意義在於為未來的研究提供了一套新的開發平台,同時也設計和合成出了新型的轉移阻斷藥物,雖然對於該藥物的研究仍不夠充分,但在未來的研究中將會繼續闡明其作用機制,同時發現其他抗癌療效。

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