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《Nature Reviews Drug Discovery》基因療法在眼科疾病上現況與挑戰

2019.01.27 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

《Nature Reviews Drug Discovery》基因療法在眼科疾病上現況與挑戰 (圖片來源:網路)

《Nature Reviews Drug Discovery》基因療法在眼科疾病上現況與挑戰 (圖片來源:網路)

遺傳性視網膜營養不良(Inherited retinal dystrophies, IRDs)是由於遺傳缺陷導致視網膜的進行性退化,在2017年,美國FDA第一次批准了治療IRDs的基因療法,其為Spark Therapeutics公司開發的Luxturna(voretigene neparvovec),可用於治療兒童和成年患者中因RPE65基因缺陷而導致的IRDs,同時也在去年11月獲EMA的批准。 

這些基因療法的批准,成為眼科治療的一大里程碑。日前(23),《Nature Reviews Drug Discovery》回顧了基因療法在眼科疾病上的應用。 

IRDs是基因療法最適合發揮的疾病領域,因為會造成IRDs的基因突變大部分都已被找到,而且眼睛在某種程度上是一個免疫優勢區。臨床試驗顯示,在眼睛中使用腺病毒載體(AAV)或慢病毒載體(LV)進行基因療法,不會導致全身性副作用,而且不會引發顯著的免疫反應。 

除此以外,基因療法還能治療視網膜血管疾病和年齡相關性黃斑部病變(AMD)。雖然這些疾病並非由單一基因缺陷造成,但通過基因療法改造的細胞可以產生蛋白來阻斷疾病發展。 

目前基因療法產品分析

進行眼科基因療法的模式與靶標細胞在眼睛中的位置十分相關。大多數的IRDs,有缺陷的基因常影響的是視網膜外層,視網膜色素上皮細胞(RPE)和脈絡膜,通常,病毒載體會被注射至視網膜下腔。而對於LHON來說,視網膜神經節細胞才是靶標細胞,所以病毒載體會被注射到玻璃體腔中。 

目前,有25種正在研發中治療眼科疾病的基因療法。其中Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)和MeiraGTx公司分別擁有4-5個正在研發的療法,在數目上處於領先。

在25個基因療法中,有19款處於臨床2期。其中治療視網膜色素變性的有5款,治療色盲的有4款,治療LCA的有2款。

大部分的療法目標是導入功能正常的基因,從而恢復蛋白的正常表現。這些基因包括治療無脈絡膜症的CHM/REP1,治療色盲的CNGA/CNGB,治療LCA的RPE65,治療XLRS的RS1與 或治療X染色體串聯視網膜裂損症的RPGR。

 另外,也利用基因療法治療AMD,這些基因療法能產生功能正常的蛋白以抑制血管增生或細胞死亡,例如Regenxbio公司的RGX-314能夠抑制VEGF,改變形成新的滲漏血管的途徑,從而治療濕性AMD。 

另一款與眾不同的基因療法是RetroSense Therapeutics(已被艾爾建收購)公司開發的RST-001。這款基因療法試圖用光遺傳學原理,將光敏感通道2(channelrhodopsin 2, ChR2)表達在原先對光不敏感的視網膜神經節細胞中,從而賦予這些細胞感光能力。 

目前,NightStar公司用於治療無脈絡膜症的NSR-REP1最有可能獲得批准,其為使用AAV2病毒載體來傳遞表現正常REP1蛋白的人類重組DNA,目前正在進行臨床3期試驗,預計將在2020年第一季完成全球約140名患者收案。

 基因療法面臨的挑戰

 目前包括Luxturna在內的第一批基因療法雖然成功克服了臨床開發方面的障礙,但是未來,基因療法仍然需要面對生產、臨床研究設計、長期安全性研究和推廣方面等多重阻礙。 

在臨床前研發過程中,研究人員需要進行額外的生物分佈(biodistribution, BioD)研究來確保植入基因的表達符合預期,不會在其它非靶標的組織中表達。 

為了幫助克服這些在早期研發過程中的挑戰,FDA鼓勵基因療法的開發公司在研發早期應與FDA進行交流,交流管道包括在pre-IND會議之前就可以進行的INTERACT會議(Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER products)。 

基因療法常可以利用1/2期或2b期的臨床試驗結果通過加速批准的途徑,因此,研究臨床終點的選擇、納入和排除患者的標準都非常重要。對於利用病毒載體的基因療法來說,對患者進行體內是否攜帶針對載體的抗體檢查十分重要。

參考資料:Gene therapies in ophthalmic disease

“History Doesn't Repeat Itself, but It Often Rhymes” – Mark Twain.

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