2016年02月18日 星期四 23:57:08

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2019 BIO Asia Taiwan 亞洲生技大會

Session 7《基因/細胞治療》前FDA審委姚毅、Kazem Kazempour:細胞治療審查 CMC詳盡度影響甚鉅

2019.07.26 環球生技雜誌 / 記者 吳培安

BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會以「細胞及基因療法」為題舉辦專題場次演講。(攝影: 彭定凱)

BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會以「細胞及基因療法」為題舉辦專題場次演講。(攝影: 彭定凱)

今(26)日,BIO Asia-Taiwan亞洲生技大會以「細胞及基因療法」為題舉辦專題場次演講,開場致詞邀請到科技部謝達斌政次致詞,由美國GenomeFrontier公司CTO暨COO官建村主持,講員更涵蓋6大基因/細胞治療產業鏈節點的專家。

謝達斌在致詞中表示,政府透過支持人才培育、推動智慧財產權連結保護和相關領域的研究,也推動《特管辦法》開放細胞治療與再生醫療。臺灣的生技發展如今已成為全球的重要節點,未來也會是亞太地區優秀的投資夥伴。

謝達斌表示,臺灣未來也會是亞太地區優秀的投資夥伴。(攝影:彭定凱)

謝達斌表示,臺灣未來也會是亞太地區優秀的投資夥伴。(攝影:彭定凱)

官建村表示,本場演講邀請到細胞產業鏈各領域的優秀講者。在CDMO技術服務上,由奇異醫療(GE Healthcare)全球研發細胞基因治療負責人Madhusudan Peshwa打頭陣;在療法開發上,由TCR2 Therapeutics CSO Robert Hofmeister介紹他們的新型T細胞療法;基因/細胞療法法規上,由具有FDA審理相關經驗的兩位講者,中國生物科技服務控股有限公司董事會聯席主席姚毅(Michael Yao)以及台灣安美睿(Amarex Taiwan) 總裁暨CEO Kazem Kazempour演講。

在監管法規方面,由日本創新再生醫學論壇(FIRM)指導委員會成員Masayuki Nomura分享日本再生醫療法規現況;在細胞量產技術上,由永生細胞國際(StemCyte International) CEO王嘉宗(Jonas Wang)實例解說。

Madhusudan Peshwa以GE Healthcare的CDMO定位出發,說明如何管理一個複雜的細胞治療產業鏈。(攝影:彭定凱)

Madhusudan Peshwa以GE Healthcare的CDMO定位出發,說明如何管理一個複雜的細胞治療產業鏈。(攝影:彭定凱)

Madhusudan Peshwa以GE Healthcare的CDMO定位出發,說明如何管理一個複雜的細胞治療產業鏈。Peshwa表示,一個完整的製程生態系必須要結合生物學、工程和物流系統,且平台必須兼具彈性和模組化,跟上生命科學快速變動的前瞻性發展,以開發出能適用多種形式的細胞/基因治療(C&GT)產品。

GE Healthcare為製造平台流程的各個階段都推出了產品,其中數項會在本次的亞洲生技大展M-114攤位展出。Peshwa指出,整個平台流程的最前端,需要關注臨床端的細胞取得,在最終端則需要有AI管理標準化的配送程序。

為此,GE Healthcare和加拿大再生醫學商品化中心(CCRM)合作計畫,培養同時具有數位AI能力、製程知識和GMP規範的專業人員,而GE Healthcare的平台產品也都能以Wifi連結、自成一套互聯網(IoT)。除此之外,GE Healthcare也關注兩項核心技術:決定產品前例的細胞工程,以及定義產品劑量的細胞培養。

Robert Hofmeister分享其任職公司TCR2 Therapeutics所推出的新型T細胞療法。(攝影:彭定凱)

Robert Hofmeister分享其任職公司TCR2 Therapeutics所推出的新型T細胞療法。(攝影:彭定凱)

Robert Hofmeister分享其任職公司TCR2 Therapeutics所推出的新型T細胞療法—- TRuCTM-T細胞,如何重新定義T細胞癌症治療。Hofmeister 有20年資深研發經驗,曾任EMO Sereno、micromet,參與Bavencio(avelumab)和Blincyto(blinatumomab) 的開發。

TCR2 Therapeutics是一間臨床階段的T細胞療法公司,擁有獨特的全套TCR、不受HLA限制的平台,其獨家技術TRuCTM-T更是在此領域中備受矚目的焦點。Hofmeister表示,相較於現有的CAR-T細胞,這種T細胞具有諸多優點,包括更快的遷移力和更廣泛的訊息傳遞,釋放更少的細胞激素(cytokines)、安全性更高,抗腫瘤活性更持久,且清除腫瘤的效果更好。

目前正在進展中的臨床試驗項目,實體瘤方面有3項產品線,進展最快的是臨床I/II期試驗的TC-210,靶向mesothelin(MSLN)這種和實體瘤高相關性標靶,還有以MUC16為標靶的TC-220,和靶向MSLN和MUC16的TC-410;血癌方面有2項,包括以改善CD19 CAR-T療法缺點為目標的TC-110進展到IND,還有以CD19和CD22為目標的TC-310。

姚毅強調,化學製造管制(CMC)則是邁向獲批之路的重要途徑。。(攝影:彭定凱)

姚毅強調,化學製造管制(CMC)則是邁向獲批之路的重要途徑。。(攝影:彭定凱)

第三位講者姚毅過去在美國FDA擔任資深醫療總監(senior medical officer),也在美國國家衛生研究院(NIH)、國家海軍醫療中心及聯邦醫療單位擔任要職,並在2017年獲得FDA傑出職位服務獎。在FDA中,姚毅負責評估C&GT臨床試驗生物產品,包括生物製劑、醫療器材和組合式產品。

姚毅在其演講中詳細的介紹了FDA審理的流程,包括一般(全流程)批准和加速批准。姚毅強調,FDA的監管角色就是為了確認安全性和有效性,而安全性永遠是第一要位,化學製造管制(CMC)則是邁向獲批之路的重要途徑。

姚毅特別提出”Phase 0”的概念。所謂的Phase 0即是探索性IND途徑(Exploratory IND, eIND),由FDA在2006年提出指南,適用於限制人體暴露量、不涉及治療或測試人體耐受度目的的項目,多用在顯影劑(imaging agents)的申請上。

而在概念驗證上,姚毅指出由於概念驗證在中國的規定與世界各國略有不同,因此是國際藥廠在中國可以取得初步資料(preliminary data)的優勢。他也指出,CAR-T療法最大的挑戰在於製造和品質管控,由於CAR-T療法是以特定抗原為標靶、腫瘤種類較不限制,因此可以招募較多種解剖學特徵的患者,試驗設計上仍要注意需有單臂及隨機控制組的設計。

Kazempour指出,以FDA觀點,癌症治療的細胞療法應歸類於組合產品。(攝影:彭定凱)

Kazempour指出,癌症細胞治療的挑戰在於治療干擾因子很多,以及效益評估的多樣性。(攝影:彭定凱)

另一位同樣具FDA經歷的Kazem Kazempour,擁有豐富的產業及FDA臨床試驗審理經驗,尤其是在統計性資料審理方面,其專長經驗在於生物識別技術、品質確保及品質管控,並從試驗委託商、法規當局、資料審查者等不同觀點給予建議。

Kazempour在演講中指出,癌症細胞療法面對的挑戰是治療條件複雜、治療病灶存在許多干擾因子,同時評估效益的項目也非常多樣化(例如再生度、存活期、治癒成效)。

Kazempour也呼應姚毅的觀點,CMC資訊的詳盡度非常重要,這也是細胞療法產品的挑戰,有許多收到FDA警告信的原因是不適切的消毒處理、缺少產品專一性、沒有寫出避免微生物汙染的方法等。

FDA現在提供四種嚴重疾病用藥促進計劃(Expedited Programs),提供給包括細胞治療在內適用於緊急狀況的療法,將近66%的FDA核准利用了其中一種,並提供特別的FDA協助,也設計了良好的程序以獲得註冊。這四種計劃包括快速通道、突破性療法、加速核准(替代性試驗終點)、優先上市審查。

此外,FDA也推出了再生醫療進階療法(RMAT),是一種特別提供給再生醫療的方案,在2016年底正式推出,指南在今(2019)年釋出。Kazempour指出,RMAT比許多其他方案有更多的優勢,包括事先和FDA溝通審閱機制、可使用替代試驗終點……等。目前FDA收到108件申請案,37%獲得批准。

而關於細胞治療臨床試驗中可能會遇到的各種困難,例如樣本數目、隨機化比例、臨床試驗階段合併、無益(futility)評估等,Kazempour也建議可改用自適應臨床試驗(Adaptive trial design),且獲得FDA和歐盟EMA支持,但還是建議業者須事先和監管單位聯繫尋求意見。

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