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史丹佛完成八萬個細胞定序 發現PD-1抑制劑抗癌力源自腫瘤外T細胞

2019.08.01環球生技雜誌/實習記者 高鈺燕

(圖片來源:Nature)

(圖片來源:Nature)

日前(29),美國史丹佛大學的研究團隊對免疫檢查點阻斷法(PD-1 blockade)的抗癌機制進行了一項深入研究,該研究團隊從基底細胞癌(BCC)及鱗狀細胞癌(SCC)患者身上取得共79,046個包含正常、腫瘤、免疫細胞進行分析,結果顯示,PD-1抑制劑產生的抗癌力並非源於原先浸潤腫瘤周圍的T細胞,而極有可能是仰賴另一群治療後才進入腫瘤的全新克隆型(clonotypes)T細胞。該研究結果已發表於《Nature Medicine》。

免疫檢查點抑制劑的出現為癌症臨床治療揭開嶄新的一頁,然而實際打擊腫瘤的T細胞究竟是源於原先浸潤腫瘤周圍的淋巴細胞,還是從腫瘤外招募而來的全新T細胞?迄今仍是個未解之謎。為此,史丹佛大學醫學院的團隊展開了這項研究,納入了15位晚期或轉移性的BCC或SCC患者,針對使用患者接受PD-1抑制劑治療前後的細胞,以單細胞RNA定序與T細胞受體定序進行分析。

研究團隊發現,在接受PD-1抑制劑治療前,雖然不同患者間的腫瘤細胞具有極大的異質性,然而,患者間病灶處的淋巴細胞卻具有相似的定序特徵,意即在不同患者之間,免疫細胞所構成的腫瘤微環境是相似的。

並且,在進行PD-1抑制劑治療後,研究團隊在患者病灶處的腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)觀察到一種特殊的現象──患者TIL中的耗竭型T細胞(exhausted T cells)數量擴增,然而這些擴增的耗竭型T細胞卻大多是由全新的克隆型衍生而來,而非源自治療前就存在的TIL。

研究團隊把這種腫瘤周圍新克隆型T細胞擴增的現象,稱為克隆置換(clonal replacement)。
在進一步對患者治療前後的血液檢品進行分析後,研究人員推斷,產生克隆置換的耗竭型T細胞源於周邊血液,這些T細胞在周邊血液擴增,而後才滯留在腫瘤周圍。

研究團隊表示,此研究顯示了為何相較於免疫沙漠型(immune-desert tumor)腫瘤,免疫浸潤型(immune-infiltrated)腫瘤較能對PD-1抑制劑產生反應,也許是源自其能持續吸引新的T細胞攻擊癌細胞,而非活化腫瘤周圍已存在的TIL。此外,這項研究結果也點出了以周邊血液檢品監測免疫檢查點阻斷劑療效的可能性,以及提供未來設計免疫檢查點阻斷法治療方式的新方向。

參考資料: https://mp.weixin.qq.com/s/Gm864H9YQW5vvUL8HcFQLw

不論人生看起來多麼困難,總有你可以做及取得成功的事《史蒂芬 霍金》。

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