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《Nature》後天免疫作祟? 阿茲海默患者腦中驚見大量細胞毒性T細胞

2020.01.15環球生技雜誌/記者 巫芝岳 編譯

《Nature》後天免疫作祟? 阿茲海默患者腦中驚見大量細胞毒性T細胞 (圖片來源:網路)

《Nature》後天免疫作祟? 阿茲海默患者腦中驚見大量細胞毒性T細胞 (圖片來源:網路)

近日,史丹佛大學的研究團隊發表了阿茲海默症與「後天免疫」間關係的重大研究突破,論文於1月8日被刊登於頂尖期刊《Nature》中。他們不但在過去認為被血腦障壁阻隔的患者腦脊髓液中,發現大量特定的細胞毒性T細胞(CD8+ T細胞),更解開這些T細胞可能引發的致病機轉,甚至發現常見的皰疹病毒,竟是可激發該免疫細胞的抗原。

研究人員先是在輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)以及阿茲海默患者的血液中,發現並分離出記憶性CD8+ T細胞CD45RA+亞群(TEMRA細胞),並認為該細胞與患者的認知能力下降有關。經體外實驗證實,以發炎因子刺激患者後,其免疫細胞較健康的人確實會釋放更多干擾素-γ (一項促進發炎的重要蛋白質)活化T細胞。

進一步檢驗阿茲海默患者的大腦後,發現在大腦血管周圍及β澱粉樣蛋白堆積部位,也都充滿了CD8T細胞,尤其TEMRA細胞所表現的多種細胞毒性基因,更是大量聚集在與記憶相關的海馬迴附近,且其數量與患者認知退化程度成正相關。

過去已知CD8+ T細胞可透過物理性的接觸切斷神經突觸,導致其周圍形成阿茲海默症的病徵之一——神經球蛋白結構(neuritic spheroids)。因此結合本次研究,TEMRA細胞或許不只透過「直接攻擊」的方式,也會以分泌免疫分子的「間接攻擊」破壞神經細胞。

研究人員也在患者的腦脊髓液中,發現了多個T細胞增殖後形成的細胞群(clone),其中TEMRA細胞佔了大多數,代表這些T細胞確實曾遭抗原活化過。

皰疹病毒與阿茲海默症的關聯

透過比較T細胞受體(TCR)序列後,史丹佛的研究團隊指出,活化該免疫細胞的,竟是相當常見的人類皰疹病毒第四型(Epstein-Barr virus, EBV)。

過去雖發現,皰疹病毒會使阿茲海默症小鼠的β澱粉樣蛋白堆積增加,但β澱粉樣蛋白的纖維又能包埋該病毒,從而延長小鼠的生存期,再加上EBV在人類間的帶原率可高達九成以上(即超過90%的人類體內都有EBV),因此,關於EBV與人類阿茲海默症的關聯,研究人員仍無法下定論。

免疫細胞在阿茲海默症等神經退化性疾病中的作用,直到近幾年才逐漸被確立,且多數研究都集中在如發炎反應等非特異性的先天免疫範疇,因此本研究可說是在該疾病與後天免疫間關係研究上的重大突破。

以免疫細胞作為預測工具?

除了探討致病機轉外,研究人員也利用機器學習技術,成功以血液中TEMRA細胞的量來區分健康的人以及MCI和阿茲海默患者,準確率約為80%。未來有望搭配其他檢測方式,成為用血液檢測就能早期預測阿滋海默的工具。

參考資料:

1. 論文原文:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1895-7

2. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03892-8

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