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發現阿茲海默症新風險基因 解密Aβ影響大於TAU蛋白!?

2020.01.22 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

發現阿茲海默症新風險基因 解密Aβ影響大於TAU蛋白!?(圖片來源:網路)

發現阿茲海默症新風險基因 解密Aβ影響大於TAU蛋白!?(圖片來源:網路)

日前(17),比利時魯汶的腦與疾病研究所(VIB Center for Brain & Disease Research)的研究人員發現18個與阿茲海默症風險相關基因,並發現阿茲海默症遺傳風險基因決定了微膠細胞(Microglia)會受到Aβ影響,但對於TAU蛋白的反應不大。該研究發表於《EMBO Molecular Medicine》。 

研究人員利用了APP基因轉殖小鼠與TAU基因轉殖小鼠模型進行試驗,並分別研究病程早期(4個月大時)的小鼠,與進入疾病時期(10-11個月大)小鼠的海馬迴中基因表現的狀態。 

APP基因轉殖小鼠模型是表現APP Swe和PSEN1 L166P的基因轉殖小鼠,其會隨著年齡的增長表現出神經發炎基因轉錄失調而形成β澱粉樣蛋白,而TAU基因轉殖小鼠則是會造成神經元基因表現量降低導致TAU蛋白纏結形成。 

結果發現,從中確立了7個阿茲海默症的風險基因,包括APOE、CLU、INPP5D、CD33、PLCG2、SPI1和FCER1G,以及在全基因體關聯研究(genome wide association study, GWAS)中發現11個與阿茲海默症的關聯基因位點,包含GPC2、TREML2、SYK、GRN、SLC2A5、SAMSN1、PYDC1、HEXB、RRBP1、LYN和BLNK,這些基因在大腦產生Aβ時會顯著上調(upregulated)。並發現上述之18個與阿茲海默症相關風險基因均在微膠細胞中表現並具有可調節微膠細胞的功能。 

研究人員證實,僅管擁有相似的基因型,APP基因轉殖小鼠隨著年齡增長顯現出嚴重的基因轉錄失調,而TAU基因轉殖小鼠則隨著時間推移呈現更穩定的分子表型。也就是說,在APP基因轉殖小鼠中,基因表現的失調會隨著衰老而加劇,但在TAU基因轉殖小鼠中卻不會。 

在單個微膠細胞的基因定序中發現,阿茲海默症的遺傳風險基因出現在微膠細胞所形成Aβ的轉錄反應中,證實了Aβ會誘導微膠細胞中的轉錄變化,而非TAU蛋白所誘導,使APP基因轉殖小鼠在11月齡時,穩定的微膠細胞佔20%,活化/發炎型態的微膠細胞佔57%,顯示阿茲海默症遺傳風險基因決定了微膠細胞受到Aβ所影響。 

目前在阿茲海默症遺傳風險評估指標中,APOE (Apolipoprotein E)基因的關聯性已經被多項研究證實,而以APOE等基因的多基因風險評分(Polygenic risk scores,PRS)預測罹患阿茲海默症的準確率,可達到84%,不過,一直爭議不斷的β澱粉樣蛋白(Aβ)、TAU蛋白的纏繞、其與基因的關聯卻尚未明朗。且對死後的大腦進行研究僅能了解阿茲海默症病程晚期的表現,並不能得知因果關係。而這項研究從病程初期開始觀察到進入疾病時期的基因與微膠細胞之間的變化與影響,盼能提供給更多阿茲海默症研究做為參考。 

參考資料:https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201910606?af=R&

馬克吐溫曾說,「History doesn't repeat itself, but it does rhyme.」歷史不會重演,但總會驚人地相似。盼不僅僅成為歷史的見證人,還能成為歷史的記錄者。

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