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賓大研究:癌細胞凋亡訊號路徑是使CAR-T細胞療法失效關鍵

2020.01.31環球生技雜誌/記者 李林璦

賓大研究:癌細胞凋亡訊號路徑是使CAR-T細胞療法失效關鍵。(圖片來源:網路)

賓大研究:癌細胞凋亡訊號路徑是使CAR-T細胞療法失效關鍵。(圖片來源:網路)

美國時間30日,賓州大學(University of Pennsylvania)的研究人員發現了癌細胞的細胞凋亡訊號路徑中的基因與CAR-T細胞療法的關聯性,有望為某些CAR-T治療無效的急性淋巴性白血病(ALL)患者提供可能的解釋。該研究發表於《Cancer Discovery》,是第一個指出癌症會影響CAR-T細胞治療的療效且癌細胞會導致CAR-T細胞功能障礙的研究。

CAR-T細胞療法是重新編程患者自身的免疫T細胞,以尋找和破壞癌細胞,這些重新編程的T細胞被注入患者體內後,會繁殖並攻擊表達CD19蛋白的細胞。但在急性淋巴性白血病中,約有10%至20%的患者對於CAR-T細胞療法具有抗性,直到現在,研究人員仍不了解原因。

研究人員指出,大多數理論圍繞著T細胞的缺陷,但此次研究發現,問題出在癌細胞本身的細胞凋亡訊號傳遞路徑上,阻止了T細胞發揮作用。

研究人員首先使用稱為Nalm6的ALL細胞株,利用CRISPR / Cas9分離出細胞株中對於CAR-T細胞療法具有抗性的途徑,再讓該細胞株與CAR-T細胞一同培養24小時,以確認主要對於CAR-T細胞療法有抗性的途徑。

研究人員在對於CAR-T細胞療法具有抗性的細胞中發現,涉及活化調控細胞凋亡路徑的基因(FADD、BID、CASP8和TNFRSF10B)表現量降低,而有許多抗細胞凋亡途徑所需的基因(CFLAR、TRAF2和BIRC2)表現量則增加。研究人員也在動物模型中進行測試,發現對於這些基因的影響甚至超過了他們在細胞實驗中觀察到的效果。

研究人員最初被這種差異所迷惑,認為癌細胞會試圖殺死T細胞,在經過研究後,研究人員發現,癌細胞的生存期增加會導致T細胞功能障礙。

接著,研究人員利用先前接受過CAR-T臨床試驗的兒童患者樣品,分析輸注CAR-T細胞前後的反應和非反應淋巴球細胞中的基因,研究這些基因的臨床意義。

研究人員發現,在兩項臨床試驗中,先前癌細胞中的訊號傳遞路徑與患者對CAR-T治療的反應直接相關,更進一步顯示,細胞凋亡受體訊號傳遞路徑是ALL患者對CAR-T細胞治療的主要抗藥性關鍵調節因子。

共同第一作者Nathan Singh醫學博士表示,我們現在知道CAR-T細胞治療的抗藥性分為兩個階段,第一階段為癌細胞對細胞凋亡具有抗性,接著是癌細胞會使T細胞功能受損,導致CAR-T細胞衰竭,產生抗藥性。

賓州大學的血液腫瘤學助理教授Saar Gill博士表示,這項研究將為未來的研究提供新的看法,並有助於發展克服CAR-T細胞療法抗藥性的新療法以及可發展靶向癌細胞中有缺陷的訊號傳遞路徑的新療法。

參考資料:https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-01/uops-pri012820.php

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