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《Nature》揭露英國10萬人基因定序計畫初步成果 4個新非編碼變異造成罕病

2020.07.07 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

《Nature》揭露英國10萬人基因定序計畫初步成果 4個新非編碼變異造成罕病(圖片來源:Max pixel)

《Nature》揭露英國10萬人基因定序計畫初步成果 4個新非編碼變異造成罕病(圖片來源:Max pixel)

近日(6月24日),英國在《Nature》上發表了,其10萬基因定序計劃(UK100K)的部分成果,利用全基因體定序(WGS)逾1.3萬名罕病患者,發現稀有的等位基因會在紅血球定量性狀尾部存在而影響數量性狀遺傳,並確定了4種新的非編碼區域變異(non-coding variants),可透過破壞ARPC1B、GATA1、LRBA和MPL的轉錄而引起疾病。 

2012年底,英國首相David Cameron宣布了10萬個基因體定序計劃。國民健保署(National Health Service, NHS)將針對8.5萬名患有罕見疾病患者或癌症患者進行10萬個基因體定序,受試者招募已於2018年完成,2018年12月達到了第10萬個定序。 

此次公布的為初步13037人的全基因定序分析結果,共有9802名受試者患有罕見疾病或其數量性狀(quantitative trait)的量測數據較為異常,其中9024名為原發病患,778名為確診患者親屬。對罕病患者中的1138名受試者進行基因診斷後發現,95個基因與疾病的關聯符合孟德爾遺傳學規律。 

在研究中,若患者表現出多種器官系統的病徵,則會使用人類表型功能分類資料庫(HPO),對所有罕見疾病域進行表型分析,找到了172,005,610種短變異,其中有48.6%單核苷酸變異(SNV),40.8%的序列插入/缺失(indel)沒有出現在HPO中,且54.8%的突變次等位基因頻率為1。顯示罕見病患者中,存在未知突變且主要為次等位基因的突變。 

研究人員針對15個罕見疾病領域,回顧科學文獻建立了診斷基因 (diagnostic-grade genes, DGGs)清單,並建立了相對應的轉錄基因列表。列表的長度從2個到1423個不等,其基因不互斥,對於不同疾病,基因作用不同。 

此外,由12個專業團隊根據HPO中相關的基因表型進行相對應的基因和基因變異的評分,分析變異是致病或是疑似致病變異,遵循指南並評估其等位基因對疾病的影響度。 

對7065例(16.1%)患者中的1138例(16.1%)發布了基因診斷臨床報告,其中包含1103種不同的致病變異影響329個DGG。在排序後發現,其中前三位DGG(BMPR2、ABCA4和TNFRSF13B)佔臨床報告的四分之一之多。 

該研究也使用了BeviMed演算法來辨別各種遺傳模式下基因與罕見疾病之間的關聯。 

若個體基因表型為其共同疾病的病因,則使用相同標籤標記病例。接著,獨立分析每個基因標籤對,若相關聯的後驗概率大於0.75則為遺傳病因的有力證據。 

研究中記錄了95個基因和29個標籤之間具有關聯。其中68個基因建立了DGGs,11個在2015年已發現,仍有16個需在未來驗證。 

未來,將對英國全國的臨床研究和檢測進行標準化和整合,NHS計畫將每月進行8000個全基因定序增加到3萬個,以加快未知罕見疾病的探索。 

參考資料:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2434-2

 

 

“History Doesn't Repeat Itself, but It Often Rhymes” – Mark Twain.

文章分類 科學要聞

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