2016年02月18日 星期四 23:57:08

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Special Report | 專題報導 2020年 Vol. 78

DCB創新前瞻計畫 加值學研蛻變明日之星

撰文/吳培安

生技中心執行經濟部技術處「創新前瞻計畫」,

鎖定首見(first-in-class)新藥,

經過十餘年努力,成功協助多項學研技術技轉,

蛻變為產業界極富潛力的明日之星。

深耕多年的蛋白質藥物及開發平台衍生多家新創公司;

如今,生技中心又再為臺灣下一個生技十年布了哪些局?


 

生技中心(DCB)挖掘學研界具創新性的好技術,在創新前瞻計畫下孕育、得以產業化發展。

生技中心(DCB)挖掘學研界具創新性的好技術,在創新前瞻計畫下孕育、並得以產業化發展。

財團法人生物技術開發中心(DevelopmentCenter for Biotechnology, DCB,簡稱:生技中心) 自2005 年開始,加入經濟部技術處執行創新前瞻計畫的行列。

其主要的目標,是鎖定首見(First-In-Class) 的新藥,希望藉由生技中心與學研界的良好鏈結,讓學研界具創新性的好技術,能夠在創新前瞻計畫下孕育、得以產業化發展。

現任生技中心執行長吳忠勳表示,「政府希望DCB 能夠發掘一些創新案源。這些創新案源大多風險性較高,因此希望藉由政府資金投入,降低產業投入後的風險。」

生技中心執行長吳忠勳表示,創新前瞻計畫主要的目標是鎖定首見(First-In-Class) 的新藥,希望藉由生技中心,讓學研界具創新性的好技術能夠得以產業化發展。( 攝影/ 林嘉慶)

生技中心執行長吳忠勳表示,創新前瞻計畫主要的目標是鎖定首見(First-In-Class) 的新藥,希望藉由生技中心,讓學研界具創新性的好技術能夠得以產業化發展。( 攝影/ 林嘉慶)

吳忠勳表示,創新前瞻計畫在「Cook」( 育成)一陣子後,便會透過可行性研究以及探索性研究,並經由DCB 的創新前瞻計畫委員會的專家學者們進行初步驗證。

「被認定有機會繼續往產業化發展的技術,就可進入所謂的『關鍵科專計畫』,在3~4 年內將這些技術推向新藥臨床試(IND),再下一步,就有望被產業界承接,未來繼續往下發展。」吳忠勳說。

經過多年耕耘,生技中心從計畫初期聚焦在蛋白質新藥開發,如今,這些技術與平台,不僅成為未來藥物開發的重要基礎。

DCB 也透過授權,衍生成立多家公司,而這些帶著技術與經驗的團隊,表現亮麗,現在也都成為產業界的生力軍。

近年,生技中心因應國際發展創新抗體藥物、細胞治療的趨勢,正透過國際合作夥伴,向國外取經與誘導型多能幹細胞(iPSC)、嵌合抗原受體T 細胞(CAR-T) 的技術與開發經驗,並將國外在新穎技術和新創育成的活水引入臺灣,持續為臺灣下一個十年生技奠基。

現在: CHO-C 系統、ADC 抗體平台  帶動新藥開發契機

近幾年,DCB 幾項與抗體藥品相關的技術演進與國際同步,逐步由傳統人源化抗體進展到全人類抗體,也帶來更多新藥開發契機。

DCB 未來將以「抗體」作為軸心,慎選開發標的進行開展,結合國內學研及法人之能量共同研究。

例如,導入次世代的雙特異性抗體(BispecificAntibody, BsAb) 構型開發平台、推升至多層穿膜之抗原的新型抗體; 能透過中樞神經系統(CNS) 組織特異性加強抗體主動運輸,將BsAb 平台結合前體藥物(Prodrug) 技術,改善現有的抗癌標靶藥Avastin 缺點,或是開發免疫癌症標靶PD-L1 的相關產品。

此外,由生技中心自主開發具有智財權的高產量CHO-C 表現系統,除具專利保護之細胞株及表現載體外,擁有鑑定高產量位點細胞株篩選、放大量產培養之專有技術(Know-how),並將細胞株進行主細胞庫(Master cell bank, MCB) 之鑑定及確效,完善細胞的保存、解凍及繼代培養之歷史紀錄,以確保細胞株之專一性與安定性。

由生技中心自主開發的高產量CHO-C 表現系統,能定高產量位點細胞株篩選、放大量產培養之專有技術,並確保細胞株之專一性與安定性。圖為DCB 於2019 年10 月參加BioJapan,向國際客戶介紹高產量CHO-C 表現系統。( 圖/ 本刊資料中心)

由生技中心自主開發的高產量CHO-C 表現系統,能定高產量位點細胞株篩選、放大量產培養之專有技術,並確保細胞株之專一性與安定性。圖為DCB 於2019 年10 月參加BioJapan,向國際客戶介紹高產量CHO-C 表現系統。( 圖/ 本刊資料中心)

吳忠勳強調,目前著名的細胞株開發廠商,幾乎都集中在歐洲,全亞洲只有中國的藥明康德公司,因此,生技中心成功開發全新的CHO-C 細胞表現系統,是相當大的突破,目前已有4 家國內生技藥品開發廠商及1 家美國廠商,與生技中心簽約使用此系統。

另一個成果突出、但還沒有授權出去的,是抗體藥物複合體(ADC) 平台。

吳忠勳表示,現在檯面上的ADC 藥物大多以隨機方式,或是藉由改變抗體上的某段序列,以將藥物接到抗體上,從而達成精準靶向、殺死癌細胞的效果,但可能會產生結構不專一,或是免疫原性(Immunogenicity)、藥物失效等問題。

生技中心的ADC 平台,是利用抗體上的四個位點,利用醣序列接出藥物結合點,但不影響抗體本身的結構。

「這四個位點可以接上同一種藥物,達到高度專一的效果;或是分別接上不同的藥物,用雞尾酒療法的概念對抗腫瘤的抗藥性。因為結構穩定、特性清楚、毒性和有效性都能掌握。」吳忠勳強調。

過去: 衍生6 家新創公司放異彩

在創新前瞻計畫的支持下,DCB 目前已經有多項重大技術成果順利完成授權,也促成了6 家新藥研發新創公司的成立,包括:泰緯生命科技、聯合生物製藥、昱厚生技、上毅生技、瑞諾華生醫及安立璽榮生醫。

多家公司的開發項目,也都在去(2019) 年,取得臨床開發上的推進。

例如,由昱厚生技開發的LT-Flu 噴鼻劑型流感疫苗完成臨床二期試驗,試驗數據解盲達標,「LT-allergy」過敏性氣喘疫苗,進入臨床二期試驗,目前收案進度達50%;生技中心與國家衛生研究院合作,技轉予上毅生技的ENO-1 抗體藥物,也在去年通過美國FDA 的IND 申請。

由創新前瞻計畫推動成立的昱厚生技公司開發有成,其LT-Flu 噴鼻劑型流感疫苗完成臨床二期試驗,另一項LT-allergy 過敏性氣喘疫苗,也已進入臨床二期試驗,圖為昱厚生技總經理徐悠深。( 圖/ 本刊資料中心)

由創新前瞻計畫推動成立的昱厚生技公司開發有成,其LT-Flu 噴鼻劑型流感疫苗完成臨床二期試驗,另一項LT-allergy 過敏性氣喘疫苗,也已進入臨床二期試驗,圖為昱厚生技總經理徐悠深。( 圖/ 本刊資料中心)

技轉予瑞諾華生醫公司的薑花萃取物、現應用於降血糖用途的植物新藥成分HC(DM-101),去年完成了澳洲的臨床一期三線治療試驗;技轉予安立璽榮生醫公司的CSF1R 口服抑制劑,作為冷腫瘤的精準抗癌藥物,也通過了美國FDA 的IND 申請,得以啟動臨床試驗。

「畢業生」之一衍生成立的台康生技,於2012年成立、2016 年掛牌興櫃、2019 年順利轉上櫃,其開發的生物相似藥去年成功授權國際藥廠,今年更受惠疫情,成為產業明日之星。

另一家衍生公司啟弘生技甫於2016 年設立即有盈餘,去年6 月又完成GMP 臨床用等級的病毒載體的製造工廠,鎖定基因及細胞治療之病毒載體生產服務商機。

未來: 佈局國際趨勢  細胞/ 基因治療、AI 新藥開發

吳忠勳表示,「生技中心的重要任務是促成國家生技產業發展,定位就須隨產業發展的階段而改變。」

例如,國內已積極發展細胞治療(Cell Therapy),就必須利用創新前瞻計畫的特性,提早佈局基因治療(Gene Therapy) 的下一步開發。

另外,DCB 也對目前歐美國家的重要生醫研發項目── iPSC 及CAR-T 細胞療法,建立相關的產業發展技術。

針對iPSC 的研發,DCB 和旗下開發團隊,找上了美國iPSC 先驅Allele Biotech 建立研發合作,也和日本神戶的再生醫學領頭羊「醫療 業都市推進機構」(FBRI) 汲取製程品管經驗。

針對CAR-T 細胞治療,DCB 先選定CD19 標記進行場域驗證,另外以技術模組(Tool Box) 串接技術開發及生產平台,組建產業發展所需關鍵技術。

最近,DCB 也為創新前瞻計畫導入新技術「PROTAC」,以開發新型態新藥,挑戰過去認定難以成藥(undruggable) 的標靶,例如KRAS 基因,期待藉此攻入胰臟癌、大腸直腸癌等缺乏有效治療的癌症領域。

有關臺灣近年最夯、同時也是國際趨勢的人工智慧(AI) 應用於藥物研發議題,吳忠勳表示,DCB在創新前瞻計劃的下一步,將以過去累積的抗體工程(Ab Engineering)、藥物代謝動力學試驗分析(ADME) 數據為基礎,與學研界的AI 團隊合作,將AI 導入新藥開發,改進新藥研發過程,實現虛擬藥物研發和實驗測試結合,提高先導藥物發現效率,建立新藥AI Tool Box。

「願意停損」 打破「接棒者」迷思

曾是台醫生技創辦人、當過教授、創過業的吳忠勳,因機緣進入DCB 又一路從經理到今天DCB的執行長,談及創新前瞻計畫一路走來的感想,吳忠勳認為兩個最大的體悟,其中一項就是「願意停損」。

吳忠勳指出,創新前瞻計畫的失敗率其實很高,一旦發現成果不如預期,需要變更或停損,計畫因此常必需進行變更。只是,凡是計劃變更就會留下紀錄,而這些紀錄也是主管機關、甚至立法院會看的數字,因此容易成為立法委員質疑的箭靶,接著從部長、處長到科長,壓力就會一路由上往下。

吳忠勳坦言,雖然現在創新前瞻計畫中的計畫變更,無論變更比例和放寬管考上,靈活度相較於過去已經更加方便,現在DCB也有不少成功案例,但他仍認為,同樣的經費若能更加自由的使用、讓管理方式做一些彈性上的改變,其實可以做得更多、更好。

吳忠勳的另一個體悟,就是DCB 一直以來被外界所津津樂道的「接棒者」定位,其實也需要修正,並納入終端臨床使用者的意見。

他舉例,過去曾有某個大家全心投入、以前列腺癌為目標的項目,直到在尋找授權時和臨床使用者( 泌尿科醫師) 接觸,才知道他們預期達成的療效,實際上用一根管子做個手術就能辦到。

「如果無法在科研(Science)階段就建立有關終端使用者的認知,一廂情願,就會走到錯誤的路線。這樣的案例在學術界非常多,如果這只是停在學術界的成果報告倒也無妨,但產業界不能這樣做,因為要投入非常多的金錢和資源。」

因此,DCB 現在都以計畫團隊(Project Team) 的概念運作,「當Project 成形的時候,真正的User ( 使用者)、也就是臨床醫師,就已經加入團隊一起運作。

「他們跟技轉成敗沒有直接關係,比較沒有偏見(Bias),所以是適合的諮詢對象。」吳忠勳說。

去年(2019)11 月,由IEC所促成的邁高生技公司正式啟動營運,為全球首家以植物新藥為題的委託研究服務機構(CRO) 公司。左起:生技中心陳綉暉副執行長、生技中心吳忠勳執行長、邁高生技陳樂維董事長、中研院林榮耀院士、邁高生技鍾玉山總經理、生技中心張綺芬副執行長。( 圖/ 生技中心提供)

去年(2019)11 月,由IEC所促成的邁高生技公司正式啟動營運,為全球首家以植物新藥為題的委託研究服務機構(CRO) 公司。左起:生技中心陳綉暉副執行長、生技中心吳忠勳執行長、邁高生技陳樂維董事長、中研院林榮耀院士、邁高生技鍾玉山總經理、生技中心張綺芬副執行長。( 圖/ 生技中心提供)

成立IEC、管顧公司  服務更多創新創業團隊

擁有產業實戰經驗的吳忠勳,也深知與國際鏈結、掌握產業國際動態的重要,因此,他帶領DCB 積極與國際鏈結、向海外夥伴取經,一方面提高臺灣國際能見度的同時,也促成DCB達成多項與國際新創連結的重大里程碑。

例如,與美國最大的非營利創新平台MassChallenge (MC)簽訂合作,引入國際加速器模式推動新創及育成,搭建數位健康科技創新平台,連結國外新創科技、鏈結全球創業社群。

此外,DCB 帶領臺灣團積極深度參與各國重要商展,串連國際各招商平台,把國內產學研成果帶到國際舞台,吸引國際合作。

近年,DCB 在扶植新創公司上更加大力道,並成立創新創業專責部門和投顧公司。

吳忠勳表示,DCB 在2018年5 月,成立了新部門「創新創業核心」(Innovation & EntrepreneurCore, IEC), 以推動內部創業為宗旨,盼催生更多優秀的新創公司。

「創新前瞻計畫給IEC 的任務,就是想辦法去找到好的人、好的Project,我們則負責想辦法籌資,再一起把公司衍生出來。」吳忠勳說。

去(2019) 年, 因應國內植物新藥的蓬勃發展,IEC 促成了DCB 植物新藥團隊成立了邁高生技公司,為全球首家以植物新藥為題的委託研究服務機構(CRO) 公司,提供從IND 到NDA 的一站式服務。

此外,為解決生醫早期新創資金缺口的困境,目前正籌劃成立「生鵬管理顧問公司」來推動生技基金的募集,若有機會促成,在活絡臺灣生醫新創及育成發展上,可望再增添一大產業推動的平台。

運用臺灣優勢、突破地域限制、大資金挹注

生技領域多元而廣泛,全球的科學研發趨勢也總是有新題材。究竟DCB 如何為創新前瞻計畫把關,做好最重要的「選題」?

吳忠勳表示,創新前瞻計畫有一套選題機制。由於創新前瞻計畫屬於較為早期技術,失敗率本來就高,因此,在選題階段他們就開始建立篩選與偵錯機制,以協助辨識錯誤,避免資源投入錯誤方向,能在早期決定新藥發展路徑,快速達到藥物開發的目的。

他舉例,DCB 自2015 年開始,每個月的研發會議由執行長或研發長親自主持,並尋找特定專家共同把關來避免出錯。

當一項技術進入成案階段時,創新前瞻計畫就會邀集專家學者組成委員會,嚴格把關,以Top-down 的方式聚焦重點領域選題,主動篩選上游學研單位優秀案源,並鼓勵外部合作。

「在探索高風險的技術領域上,這些專家們都很有經驗。所以當技術進入創新前瞻計畫後,我們就會借助這些專家的實戰經驗,來決定接下來該怎麼開發。」「委員會通過的提案,也都以能產出尖端技術為目標。」吳忠勳說。

理出三大前瞻技術失敗理由

另外,生技中心也運用多種產業評估方式,從計畫成案到執行,每個階段都進行仔細地考核與管理。

例如,利用盡職調查(Due Diligence, DD) 的方式,在前期階段進行篩選,檢視由學術界授權來的研究是否紮實(Solid) ?是否在科學和可行性上都有其價值?

吳忠勳表示,他們非常重視創新前瞻計畫是否獲得有效的管理和追蹤,因此,會在每月評估計畫進度會議中,積極導入「PM ( 專案管理) 全方位計劃管理」機制,讓研究的規劃與執行更廣、更深入且更有效率。

「創新前瞻計畫的KPI, 首先著重在關鍵專利(Essential IP) 的申請及獲得。成案之後,生技中心仍加強智財規劃以及FTO( 自由營運) 分析,並隨時觀察該項技術與市場競爭力的滾動檢討,期待能引領關鍵專利產出。」他說。

吳忠勳並回顧了過往累積的教訓,分析出三個造成創新前瞻計畫不成功的主要因素,包括了:(1) 市場專利佈局擁擠,無法有效突破;(2) 無法有效篩選合成藥物,以及無法有效進行高通量篩選與後續驗證;(3) 無法取得有功能性的抗體前驅物,或是無法獲得具專一性抑制能力的衍生物骨架結構。

「這些因素都可能造成創新前瞻計畫功虧一簣。」吳忠勳進一步說,「未來我們會把這些失敗計畫當成案例分析與借鏡的素材,並在每月的研發會議上進行『退場計畫』報告。同時,也提倡成功計畫的案例分享,安排成功技轉的計畫團隊進行分享報告,其如何提升創新前瞻計畫的壽命。」

 

 

—本文刊登於《環球生技月刊》第78期–

 

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